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di Paola De Compadri1, Daniela Koleva1, Livio Garattini1

 

Parole chiave:

Vaccino antinfluenzale

Review

Valutazione economica

 

 

Abstract

In Italia il vaccino antinfluenzale è raccomandato per persone con più di 65 anni di età e per soggetti ad alto rischio di complicanze da influenza (in quanto affetti da specifiche patologie croniche); in questi casi, la somministrazione del vaccino è completamente a carico del SSN.
Il presente articolo si prefigge di analizzare la metodologia delle valutazioni economiche esistenti in letteratura sulla vaccinazione antinfluenzale limitatamente ai soggetti compresi fra i 50 e i 64 anni, al fine di verificare l’attendibilità delle evidenze attualmente esistenti sull’estensione della vaccinazione a tale fascia di età.
La revisione della letteratura si è focalizzata sulle valutazioni economiche complete (VEC) pubblicate in lingua inglese, condotte nei paesi sviluppati dell’area OCSE (periodo 2001-2007), relativamente alla vaccinazione antinfluenzale parenterale della popolazione adulta di età compresa tra i 50 e i 64 anni.
I sette studi selezionati sono stati esaminati utilizzando uno schema generale di analisi metodologica già impiegato in passato dal CESAV, basato sulla valutazione dei parametri critici delle VEC.
Sei delle sette VEC analizzate sono Analisi Costo Utilità (ACU), tutte di recente pubblicazione, con end-points di efficacia espressi in QALYs (Quality Adjusted Life Years); l’ultima VEC inclusa è un’Analisi Costo Benefico (ACB). Tutti gli studi sono stati condotti anche dal punto di vista della Società, ricorrendo principalmente a tecniche di modelling, e hanno riportato un impatto economico positivo della vaccinazione antinfluenzale nella fascia d’età 50-64 anni, concludendo a favore dell’estensione della vaccinazione agli ultracinquantenni sani. Peraltro, alla luce della revisione critica condotta, notevoli sono le perplessità emerse sulla metodologia adottata nella maggior parte degli studi.

 


 

1     CESAV-Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti, Ranica (BG)

 


 

Introduzione

L’influenza può essere definita come un’infezione virale del tratto respiratorio caratterizzata da infiammazione della mucosa nasale, del tratto respiratorio superiore e della congiuntiva, cefalea, mialgia generalizzata, astenia e febbre.1
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha messo a punto un sistema di sorveglianza globale che permette l’identificazione e l’isolamento dei ceppi virali circolanti in diverse parti del mondo: quando vengono identificati nuovi ceppi del virus influenzale, essi sono sottoposti ad analisi antigenica, dopodiché una commissione specifica dell’OMS raccomanda ogni anno i ceppi che devono essere inclusi nel vaccino per la stagione successiva.2,3
In Italia il vaccino antinfluenzale è raccomandato per persone con più di 64 anni di età e per soggetti ad alto rischio di complicanze da influenza (in quanto affetti da specifiche patologie croniche); in questi casi, la somministrazione del vaccino è completamente a carico del SSN.4 Anche altri Paesi europei adottano una politica sostanzialmente analoga alla nostra, cioè quella di vaccinare tutte le persone anziane e i soggetti a rischio elevato,5,6 seppure i criteri di identificazione di questi ultimi varino da un Paese all’altro.
In base alla strategia suggerita negli USA dall’ACIP (Advisory Committee on Immuniza-tion Practices),7 basata sul principio che il rischio di complicanze e/o comorbidità è direttamente proporzionale all’invecchiamento, un’estensione della somministrazione del vaccino ai soggetti di età tra 50 e 64 anni (fascia in cui si può già riscontrare una prevalenza significativa di alcune condizioni croniche) potrebbe migliorare i risultati della campagna vaccinale. In base a tali linee guida, sarebbe quindi auspicabile anticipare la vaccinazione a persone con età inferiore a 65 anni;8 ad esempio, nel periodo Gennaio-Marzo 2004, il 40,6% degli americani adulti di età compresa tra i 50–64 anni avevano ricevuto un vaccino antinfluenzale.
Il presente articolo si prefigge di analizzare la metodologia delle valutazioni economiche esistenti in letteratura sulla vaccinazione antinfluenzale limitatamente ai soggetti compresi fra i 50 e i 64 anni, al fine di verificare l’attendibilità delle evidenze attualmente esistenti sull’estensione della vaccinazione a tale fascia di età.

Materiali e Metodi

La revisione della letteratura si è focalizzata sulle valutazioni economiche complete (VEC) pubblicate in lingua inglese e condotte nei paesi sviluppati dell’area OCSE (Organizzazione per la Cooperazione e lo Sviluppo Economico) relativamente alla vaccinazione antinfluenzale parenterale della popolazione adulta di età compresa tra i 50 e i 64 anni.
E’ stata effettuata una ricerca in Pub-Med e EURONHEED,9 utilizzando le parole-chiave “vaccinazione”, “influenza” e “costi”; il periodo considerato è stato il 2001-2007.
Fra i 106 articoli rintracciati, ne abbiamo selezionati soltanto cinque facenti riferimento al target citato,10,11,12,13,14 per un totale di sette VEC (in un articolo sono state condotte 3 analisi riferite a nazioni diverse). Il resto degli articoli è stato escluso per motivazioni varie: trattavasi di studi clinici o epidemiologici (44), review o linee guida sulla patologia (19), valutazioni economiche parziali (10) o anche complete (28), ma con setting e/o target non corrispondenti all’obiettivo di questa analisi.
Le VEC sono state esaminate utilizzando uno schema generale di analisi già impiegato in passato dal CESAV,15,16 basato sulla valutazione dei parametri critici di questi studi: tipologia di VEC, setting, orizzonte temporale, tasso di sconto, ricorso al modelling, fonti di efficacia, tipologia di costi inclusi, fonti consumo risorse e costi unitari, analisi statistica dei costi, modalità di espressione dei risultati, analisi di sensibilità, conclusioni degli autori. Due ricercatrici del nostro centro hanno effettuato in modo indipendente la valutazione critica delle VEC selezionate e si sono poi confrontate nei casi di differenze valutative per trovare un consenso.
Essendo l’obiettivo principale di questa revisione la valutazione critica della credibilità dei risultati pubblicati, il modo più immediato e comprensibile (dal punto di vista del lettore) per centrarlo ci è parso, in ultima analisi, quello di attribuire un punteggio di qualità delle VEC in base al loro livello di attendibilità e trasparenza. A tal fine, è stata messa a punto una lista di quesiti sugli studi, con particolare riferimento alla costruzione dei modelli, strumento a cui tutte le VEC esaminate hanno fatto ricorso. La griglia di analisi è esposta in Tabella 1, dove sono indicati anche i potenziali criteri di giudizio utilizzati per la definizione del punteggio (0, 0,5 o 1) attribuibile a ognuno dei 13 quesiti formulati. Va sottolineato che i punteggi ottenuti sono puramente indicativi e hanno un valore relativo (e non assoluto), nel senso che un voto più elevato implica un nostro giudizio più positivo rispetto agli altri studi inclusi nella revisione.

Risultati

I risultati principali della revisione degli studi sono riportati in Tabella 2. Sei delle sette VEC analizzate sono Analisi Costo Utilità (ACU), tutte di recente pubblicazione, con end-points di efficacia espressi in QALYs (Quality Adjusted Life Years); i Paesi indagati sono stati Germania, Francia, Italia (Aballéa et al) e Spagna (Aballéa et al), Regno Unito (Turner et al) e Stati Uniti (Maciosek et al). L’ultima VEC inclusa è un’Analisi Costo Benefico (ACB) condotta in Olanda (Postma et al). Tutti gli studi, tranne quelli americano e olandese che hanno preso in considerazione soltanto il punto di vista della Società, sono stati condotti anche nella prospettiva del Terzo Pagante. Come già segnalato, le analisi sono state tutte effettuate ricorrendo principalmente a tecniche di modelling: i parametri quantitativi sono stati ottenuti esclusivamente dalla letteratura esistente o da assunzioni, in quanto in nessuna delle VEC effettuate sono state riscontrate rilevazioni originali di informazioni sperimentali.
Gli end-point di efficacia considerati sono stati i seguenti: casi di influenza evitati, casi di ILI (Influenza like Illness: Sindrome simil-Influenzale) evitati, ricoveri ospedalieri evitati, morti evitate, giorni di assenza lavorativa evitati. Lo studio inglese è stato l’unico ad aver preso in considerazione come oggetto di studio l’influenza confermata con test di laboratorio (anziché l’ILI), quello olandese il solo a non aver incluso i costi della mortalità correlata all’influenza, in quanto variabile giudicata difficilmente quantificabile. Nelle 6 ACU gli end-point sopracitati sono stati successivamente convertiti in QALYs perduti a seguito dell’influenza, mentre nell’ACB sono stati monetizzati in termini di costi evitati.
L’orizzonte temporale, sebbene non sempre chiaramente espresso dagli Autori, è stato il “tempo vita” nei 6 studi che hanno valutato i costi associati alla mortalità e i QALYs,10-13 pur facendo riferimento alla sola stagione antinfluenzale per i costi associati agli eventi non fatali; lo studio olandese,14 non avendo considerato la mortalità, ha assunto esclusivamente la stagione anti-influenzale come orizzonte temporale. Un tasso di sconto del 3% è stato applicato in tutte le VEC  condotte “tempo vita”,10,11,13 tranne in quella di Turner et al. dove non è stata effettuata alcuna attualizzazione.12
I costi unitari non sono stati quasi mai riportati in modo sufficientemente analitico; in nessuno studio è stata effettuata un’analisi statistica dei costi, mentre in tutti è stata condotta un’analisi di sensibilità.
Le analisi nella prospettiva della Società (includendo quindi i costi indiretti) hanno comportato un risultato di dominanza della vaccinazione solamente in Germania e Italia. Le conclusioni degli Autori sono risultate comunque tutte positive in termini di costo-utilità (e costo-beneficio nel caso olandese) per i sistemi sociali e sanitari nazionali.
Due studi10,11 (per un totale di 4 VEC) sono stati sponsorizzati da parte di aziende che commercializzano vaccini per l’influenza.
Al fine di entrare maggiormente nel dettaglio delle metodologie impiegate, risulta ora opportuno effettuare un’analisi studio per studio.

Valutazione Studio per Studio

Aballéa et al.10,11
L’obiettivo comune dei due articoli di Aballéa et al, basati su una metodologia sostanzialmente analoga (e quindi da noi considerati unitamente nell’analisi), è stato quello di valutare l’opportunità di raccomandare la vaccinazione antinfluenzale a tutti soggetti con più di 50 anni di età (c.d. “nuova politica vaccinale”) in cinque Paesi (Italia, Germania, Francia e Brasile – escluso dalla nostra revisione poiché non appartiene all’area OCSE - nel primo articolo,10 Spagna nel secondo11); a tal fine, è stato realizzato un confronto economico fra la nuova politica vaccinale potenziale da adottare e quella attuale (raccomandazione del vaccino per i soli soggetti ad alto rischio con 50-64 anni d’età).
Gli Autori hanno costruito un modello di valutazione economica per simulare una politica vaccinale includente tutti gli adulti con più di 50 anni nei Paesi analizzati. Sono stati stimati i miglioramenti in termini di qualità della vita (espressa in QALYs) da rapportare ai costi (vaccinazione, assistenza primaria, ospedalizzazione, ridotta produttività sul lavoro), al fine di calcolare un rapporto incrementale di costo-utilità. Va osservato che i costi unitari applicati nello studio non sono stati esaustivamente elencati, salvo nel caso del secondo studio sulla Spagna.
I risultati raggiunti (riferiti al 2004 per la Spagna e al 2003 per gli altri Paesi) sono tutti a favore della nuova politica. Adottando il punto di vista della Società, la nuova politica risulterebbe addirittura dominante (rispetto a quella attuale) in Germania e Italia. Limitatamente alla prospettiva dei sistemi sanitari, la nuova politica sembrerebbe più costo-efficace in Francia (€13.156) rispetto a Spagna (€14.919), Italia (€15.652) e soprattutto Germania (€31.387), sebbene il costo incrementale fosse stato stimato più basso in Spagna (€36,8), Italia (€44,02) e Germania (€46,73) rispetto alla Francia (€70,8). Questa discrepanza è dovuta al fatto che in Francia la popolazione ad alto rischio attualmente raccomandabile per la vaccinazione in questa fascia d’età è più ristretta rispetto agli altri Paesi e, quindi, l’estensione della vaccinazione a tutti soggetti di 50-64 anni aumenterebbe maggiormente le probabilità di benefici incrementali (in termini di QALYs guadagnati).
Le analisi costruite su modelli che utilizzano parametri ottenuti da varie fonti possono implicare problemi di omogeneità informativa, visto che i campioni sui quali sono calcolati risultano a volte assai diversi sotto il profilo epidemiologico; peraltro, nonostante tale limitazione tipica di qualsiasi VE impostata esclusivamente su un modello di simulazione, da cui derivano necessariamente stime valutabili come semplici approssimazioni indicative, queste ACU sembrerebbero le uniche fra quelle esaminate in cui sia stata preventivamente effettuata una calibrazione del modello sulla base di valori alternativi dei parametri.

Turner et al.12
Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare sotto il profilo economico l’estensione dell’attuale strategia vaccinale nel Regno Unito a tutti i soggetti sani di 50-64 anni. La costruzione di un modello con i parametri per stimare i possibili risultati (espressi in casi di influenza evitati) di tale estensione costituisce la base dell’analisi. Nel modello sono stati considerati insieme i soggetti a basso e alto rischio; peraltro, sono stati utilizzati i tassi di mortalità e le ospedalizzazioni dei soli soggetti a basso rischio, al fine di fornire una stima conservativa dei potenziali benefici conseguenti all’estensione della vaccinazione. L’elevata efficacia attribuita al vaccino (69%) e la bassa mortalità ascritta all’influenza (0,075%) derivano dall’utilizzo di fonti osservazionali facenti riferimento a un target più giovane (14-60 anni); tali parametri potrebbero avere in qualche misura condizionato la stima del potenziale beneficio della vaccinazione. Il consumo di risorse è stato ricavato da fonti statistiche nazionali e adattato alla fascia di età considerata in base ad alcune assunzioni. Nel modello sono stati specificati i diversi valori di QALYs utilizzati, associati a mortalità, influenza, polmonite e potenziali reazioni avverse al vaccino (queste ultime valutate equivalenti a un’assenza lavorativa per un giorno di influenza).
Secondo gli Autori, il risultato finale farebbe supporre che la vaccinazione antinfluenzale sia un intervento molto costo-efficace per gli adulti di 50-64 anni, dal punto di vista sia della società (£10.766 per QALY guadagnato) che del SSN inglese (£6.174 per QALY guadagnato); facendo riferimento a una soglia di £20.000 per QALY guadagnato, peraltro arbitrariamente assunta dagli Autori stessi, il programma vaccinale risulterebbe costo-efficace con un elevato grado di certezza nella simulazione effettuata.

Maciosek et al13
Questa Analisi Costo-Utilità ha cercato di stimare il valore economico della vaccinazione contro l’influenza, misurato come Costo Clinicamente Prevenibile (CCP) della malattia, in due fasce di età della popolazione statunitense (50-64 anni e ≥65 anni). Per CCP gli Autori hanno inteso il prodotto tra il costo della malattia e l’efficacia del vaccino (EV), espressa come percentuale dei casi evitati grazie alla vaccinazione. La misura di beneficio è stata successivamente sviluppata e convertita in QALYs guadagnati conseguenti a casi ILI, complicanze e morti potenzialmente evitate (queste ultime valutate in un orizzonte “tempo vita”). Le stime inerenti la mortalità appaiono piuttosto incerte, vista la difficoltà di stabilire in modo inequivocabile un nesso causa-effetto tra l’influenza e il decesso in presenza di patologie preesistenti (tipicamente malattie respiratorie e cardiovascolari). Sebbene gli Autori dichiarino di aver applicato la prospettiva della Società, da quanto riportato nel testo sembrerebbe che solamente i costi indiretti derivati dal tempo perso dal paziente per la vaccinazione siano stati inclusi, mentre gli altri costi indiretti non siano stati considerati; la scarsa chiarezza espositiva si è rivelata come uno dei principali limiti di questo studio.
Sia i dati di efficacia che di consumo di risorse sono stati ottenuti attraverso stime degli Autori derivanti dalla letteratura e da statistiche preesistenti; essendo i valori dei parametri inseriti nel modello prevalentemente elaborati in siffatto modo, i risultati di questo studio vanno valutati con estrema cautela; inoltre, i costi unitari utilizzati nel modello sono stati riportati in modo molto frammentario, rendendone quindi assai difficile l’interpretazione.
Ipotizzando di offrire la vaccinazione antinfluenzale a una coorte di 4 milioni di soggetti (tutti individui con età ≥ 50 anni, considerando indistintamente i soggetti a basso e elevato rischio di complicanze), secondo questo modello sarebbe possibile prevenire complessivamente circa 2,64 milioni di casi di influenza, 180.000 ricoveri ospedalieri e 40.500 decessi negli Stati Uniti. Prevenendo questi eventi, si guadagnerebbero 275.000 QALYs, di cui 54.000 derivanti dall’estensione della vaccinazione raccomandata agli ultracinquantenni; il rapporto incrementale costo-utilità relativo alla fascia di età 50-64 anni sarebbe di $28.044 in caso di vaccinazione.
Sebbene i risultati di questa VEC derivino prevalentemente da congetture, l’analisi di sensibilità condotta per testare la loro solidità è sembrata esauriente. La raccomandazione finale degli Autori è che la vaccinazione contro l’influenza costituisce un servizio ad elevata priorità nel caso degli anziani, includendo anche gli individui di 50-64 anni.

Postma et al.14
Gli Autori hanno condotto un’ACB sull’utilizzo del vaccino antinfluenzale (confrontato con la strategia do nothing) nella prospettiva della Società. In realtà, questo studio sembrerebbe essere stato originariamente sviluppato per realizzare una semplice analisi dei costi indotti dall’influenza e, successivamente, riorientata a stimare eventuali risparmi associati all’utilizzo del vaccino antinfluenzale.
Tramite l’applicazione del modello sono stati analizzati due gruppi di soggetti sani della popolazione olandese in età lavorativa: 25-44 anni e 45-64 anni. I benefici della strategia vaccinale sono stati espressi in termini monetari, cioè in risparmi derivanti dalla mancata perdita di produttività (causata da ILI) grazie alla vaccinazione. Gli Autori hanno fatto ampio ricorso a assunzioni e opinioni di esperti come fonti informative, sia relativamente all’evidenza clinica sia riguardo al consumo di risorse e alla stima di costi unitari. L’analisi dei costi ha incluso tutte le voci rilevanti di costi diretti e indiretti, compresi i farmaci da banco e gli eventi avversi associati alla vaccinazione. L’analisi di sensibilità ha fatto riferimento a tre scenari ipotizzati in base alle ore lavorative settimanali dei lavoratori (tempo pieno, part-time e metà tempo); peraltro, tale classificazione non è stata espressa in modo pienamente comprensibile per un lettore straniero con scarsa conoscenza della situazione lavorativa in Olanda. Il risultato finale, espresso in termini di risparmio netto per soggetto vaccinato, è stato di €32 nel caso di un lavoratore a tempo pieno di età 45-64 anni. Gli Autori, alla luce dei consistenti risparmi indotti per la società, concludono a favore della prevenzione vaccinale antinfluenzale in soggetti sani in età lavorativa.
Punteggi
La Tabella 3 contiene i punteggi di qualità da noi assegnati a ciascun studio, tutti inclusi nell’intervallo di variazione fra 6,5 e 8,5. Complessivamente, la rigorosità metodologica degli studi  è risultata sostanzialmente analoga, eccezion fatta per il modello di Maciosek che è apparso di gran lunga il più lacunoso.

DISCUSSIONE

Va innanzitutto sottolineato come, ad oggi, siano state realizzate pochissime VEC specificamente focalizzate sul target 50-64 anni di soggetti ancora in età lavorativa.
I cinque studi internazionali selezionati hanno tutti basato le loro analisi su modelli mirati a realizzare stime riferite alla popolazione complessiva del Paese considerato. Dato l’elevato numero di fonti informative e assunzioni utilizzate per le stime dei parametri inseriti nei modelli, abbiamo incontrato difficoltà non indifferenti nell’effettuarne una valutazione esauriente, mirata anche a rendere gli studi confrontabili, al punto tale da sentire l’esigenza di assegnare un voto per esprimere in modo sintetico e immediatamente comprensibile il nostro giudizio critico. Viste le caratteristiche di variabilità e stagionalità che sembrano favorire una scarsità generalizzata di dati sperimentali attendibili, tale limite appare quasi intrinseco e, quindi, difficilmente superabile nel campo delle VE sull’influenza. In tal senso, va ricordato che l’efficacia del vaccino dipende dalla corrispondenza antigenica tra il virus vaccinale e quello in circolazione nella stagione epidemica,17 circostanza che può rendere per definizione erratiche le conclusioni sulla convenienza economica della vaccinazione. Un altro limite degli studi revisionati, collegato in qualche misura al precedente, consiste nella scarsa trasparenza sulla presenza o meno nella “coorte modellata” dei fattori di rischio per complicanze da influenza. Sebbene in alcune VE sia riportato un albero decisionale che dovrebbe includere le caratteristiche dei sottogruppi di pazienti, le spiegazioni nei testi e, soprattutto, l’elaborazione effettuata delle fonti epidemiologiche primarie generano incertezza sulle valutazioni del livello di rischio delle popolazioni incluse nei modelli.
Venendo a commenti più specifici, tutti gli studi, salvo quello di Postma et al, hanno incluso la mortalità nelle valutazioni economiche, pur essendo il nesso causa-effetto fra decesso e influenza di difficile valutazione nella maggior parte dei casi. Lo studio olandese è anche l’unico ad avere scelto di applicare la tecnica ACB al posto della ACU, evitando quindi di tradurre in qualità della vita l’efficacia della vaccinazione antinfluenzale; tale scelta appare coerente con la precedente e, a nostro avviso, più consona a una valutazione economica prudenziale, in un campo applicativo in cui tutti gli autori, in assenza di dati sperimentali, hanno ricorso massicciamente a stime ed assunzioni per alimentare i propri modelli.
Inoltre, alcuni dei parametri critici inseriti nei modelli, quali ad esempio i tassi di ospedalizzazione per influenza, sono risultati molto diversi da uno studio all’altro, suscitando qualche perplessità sulla credibilità degli stessi. Ad esempio, la stima delle visite mediche dovute all’influenza oscilla da 5% (Aballéa) a 27,3% (Turner) e l’efficacia stimata dei vaccini sulla loro riduzione da 18,9% (Maciosek) a 71% (Postma); questi ampi intervalli di variazione sembrano essere difficilmente giustificabili dalla diversità fra i sistemi sanitari delle nazioni analizzate.
Va ulteriormente sottolineato come tutte le VE revisionate abbiano comunque riportato un impatto economico positivo della vaccinazione antinfluenzale nella fascia d’età 50-64 anni, concludendo a favore dell’estensione della vaccinazione agli ultracinquantenni sani. Al di là delle perplessità appena espresse sui limiti di carattere metodologico, queste conclusioni si prestano ad alcune considerazioni finali più generali di politica sanitaria, vista la spesa economica affatto indifferente che tale scelta comporterebbe nei Paesi analizzati (Italia inclusa) qualora le autorità pubbliche decidessero in tal senso, specialmente in un periodo di recessione economica globale quale quello che stiamo attraversando. In tutti gli studi è emerso come questo tipo di esborso sembrerebbe decisamente più giustificabile includendo i potenziali costi indiretti derivanti dalle perdite di produttività nella prospettiva dell’intera società. Quindi, appare legittimo chiedersi se non sia più ragionevole far sostenere l’onere economico della vaccinazione ai datori di lavoro, piuttosto che ai sistemi sanitari, lasciando alla loro discrezione valutarne singolarmente la convenienza economica nel proprio specifico ambito aziendale, in funzione della criticità del mancato lavoro riconducibile all’influenza. Tale criticità è necessariamente variabile da una realtà aziendale all’altra, soprattutto in un ciclo economico come quello attuale caratterizzato da tassi crescenti di disoccupazione nei Paesi più sviluppati che rendono sempre più virtuali in molte situazoni i “risparmi indiretti”.

 

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