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di Armando Santoro1, Riccardo Roni2

 

Parole chiave:

Off label

Oncologia

 

 

Abstract

Se da un lato è ragionevole sostenere che i progressi terapeutici ottenuti in ambito oncologico siano in parte riferibili alla “sperimentazione continua” di protocolli diagnostici e terapeutici, d’altra parte questa considerazione genera una situazione normativa peculiare caratterizzata da un uso off-label esteso e dal contrasto fra costi sostenibili e domanda (diritto) di cure, anche palliative, da parte dei pazienti e dei loro familiari. Il confronto fra il clinico oncologo e il farmacista ospedaliero ha rivelato la difficoltà ma anche la possibilità di trovare e condividere principi comuni per un approccio integrato. In primo luogo, l’impiego dei farmaci deve basarsi sulla medicina basata sull’evidenza (EBM) anche in oncologia, che, oltre a costituire un riferimento oramai ampiamente riconosciuto, soddisfa anche i requisiti per una prescrizione eticamente responsabile. Inoltre, l’oncologia non si sottrae alla valutazione di appropriatezza economica, evitando di cedere passivamente al principio spesso strumentalizzato del “non si può negare nulla” ai pazienti. Su queste basi comuni l’oncologo e il farmacista ospedaliero devono trovare un  terreno di confronto per arrivare a soluzioni ragionevoli nella gestione quotidiana della richiesta di salute in oncologia.

 


 

1.    Oncologia Istituto Humanitas, Rozzano (MI)
2.    Servizio Farmaceutico Apss (Trento)

 


 

 

Considerando che l’evoluzione dell’oncologia è di fatto basata su una “sperimentazione continua “ di protocolli diagnostici e terapeutici, secondo Voi si può parlare di terapie in label per i farmaci antitumorali?

Santoro Io posso dire che lavoro in una struttura dove il problema dell’off label non esisteva prima della normativa AIFA, perché nel mio ospedale ci attenevamo fondamentalmente alle indicazioni approvate. Ho scoperto poi che si trattava di uno dei pochi ospedali ad avere questo approccio. Il problema è che, di fatto, è emerso come, nella maggioranza dei casi, ci sia in oncologia un impiego off label dei farmaci. Le indicazioni approvate sono limitate e si usavano farmaci off label in più del 50% dei pazienti con patologia oncologica. La legge finanziaria aveva messo un limite a questa situazione; allora siamo arrivati alla decisione di regolamentare l’impiego dei farmaci off label ed è stata nominata una commissione ad hoc per decidere come allargare i termini delle indicazioni. Si potrebbe stare a discutere sui criteri di selezione e sulle motivazioni con cui queste indicazioni d’impiego sono state formulate; avrei molte riflessioni da fare in proposito, ma voglio fare solo un esempio abbastanza banale: il CCR in fase adiuvante. Se andiamo a vedere i risultati nello stadio C e nello stadio B2 del tumore al colon, in entrambi i gruppi di pazienti c’è un vantaggio significativo in linea di massima. Se si considerano i pazienti con uno stadio B2 e si scelgono i B2 a rischio, i vantaggi di una chemioterapia tipo Folfox in rapporto al Fufa è totalmente sovrapponibile con lo stadio C, con una riduzione della mortalità, e, quindi, un impatto favorevole in termini di sopravvivenza. Se andiamo a leggere le decisioni AIFA, scopriamo che il Folfox è registrato nell’adiuvante dello stadio C, mentre non è autorizzato per il B2. L’AIFA, cioè, non ha estrapolato i dati di efficacia, come era possibile, includendo questa casistica che da tanti punti di vista è simile. Quindi, oggi, il Folfox non può essere teoricamente prescritto a questi pazienti. Però poi, contemporaneamente, troviamo che la capecitabina può sostituire il fluorouracile in qualunque patologia, laddove il costo della prima è decisamente superiore e l’impiego che ne viene fatto è su larga scala. Se usciamo dall’ottica che è necessario uno studio registrativo per ottenere la “registrazione” dell’indicazione e accettiamo che l’AIFA utilizzi dei criteri più ampi per l’off label, allora andrebbe spiegato quali sono i criteri adottati per selezionare queste autorizzazioni. Ho portato l’esempio della capecitabina che sostituisce il fluorouracile, ma allo stesso modo mi chiedo: perché non è nemmeno previsto che le antracicline liposomiali possano sostituire l’adriamicina nei pazienti cardiopatici? Anche in questo caso, non capisco proprio quale sia il razionale.

Roni Facendo seguito a questi esempi molto concreti, vorrei riportare il discorso su un piano più generale. A mio avviso, la prescrizione off label è soprattutto una questione di salute pubblica, in quanto andiamo a esporre la popolazione a farmaci che hanno delle evidenze molto limitate per quanto riguarda la loro sicurezza d’impiego o che, addirittura, sono prescritti in condizioni sperimentali ancora tutte da verificare. Nessuno può obiettare che le finalità di tutto il processo registrativo che porta all’immissione in commercio dei medicinali sia di tutela della salute pubblica. La registrazione ci dovrebbe garantire che i farmaci siano accompagnati da elevati standard qualitativi di tipo tecnico-farmaceutico, da prove di efficacia clinica, da informazioni sufficienti sugli effetti collaterali e, quindi, da un rapporto rischio-beneficio positivo. Inoltre, dovrebbe consentire anche di definire quel profilo informativo, necessario per i prescrittori e per gli utenti, riportato nel foglietto illustrativo. Quando noi usciamo dalle indicazioni registrate, la responsabilità etica e legale della prescrizione ricade sul prescrittore. Per questo motivo l’off label dovrebbe essere un problema molto sentito dalla classe medica. L’aspetto curioso è che né la questione della salute pubblica né quella della responsabilità della prescrizione sono all’origine di tutta questa attenzione. Di fatto, noi stiamo parlando di farmaci off label diffusamente in tutti i convegni da quando nella legge finanziaria si è stabilito che il SSN non può farsi carico dell’uso diffuso e sistematico nelle strutture ospedaliere di farmaci al di fuori delle indicazioni terapeutiche registrate; quindi, la motivazione che ha posto al centro del dibattito la questione dei farmaci off label è ancora una volta di natura economica.
Il problema è particolarmente sentito in oncologia, in quanto le indicazioni registrate per i farmaci di vecchia generazione spesso sono molto generiche. Fino a 10-15 anni fa, prima che l’Evidence Based Medicine (EBM) diventasse un paradigma riconosciuto da tutti, la registrazione delle indicazioni autorizzate era scarsamente correlata alle prove di efficacia prodotte dai trial. Inoltre, abbiamo carenza di dati anche nell’ambito dei tumori rari o di quelli in età pediatrica; in questi casi, emerge un’altra criticità legata al fatto che gli unici soggetti in grado di avviare l’iter registrativo e di richiedere modifiche alle indicazioni autorizzate sono le aziende produttrici, le quali avviano questi processi solo quando stimano che l’operazione possa essere remunerativa. E’ un problema che si pongono oramai in molti e non vedo perché anche il mondo delle società scientifiche non possa comunque concorrere all’avvio di un iter registrativo, in assenza di iniziative da parte dei produttori.
Il contesto dell’oncologia è tipicamente caratterizzato dalle pressioni dei pazienti. Sebbene si sia già parlato della rapida diffusione dei risultati preliminari degli studi clinici, ricordo il famoso atto di modernizzazione della FDA che, a partire dal 1997, ha consentito all’industria di diffondere i risultati preliminari degli studi anche per indicazioni prive di registrazione. In quella circostanza si trattò di rompere un tabù fortissimo che consentiva all’industria di parlare solo di ciò che era registrato; ora, di converso, circolano informazioni sugli studi clinici in corso ben prima che le indicazioni vengano recepite. Viviamo ormai in un “villaggio globale” e spesso le decisioni dell’ente regolatorio americano (FDA) precedono quelle dell’EMEA; pertanto, quando il farmaco comincia a essere impiegato negli Stati Uniti, la questione del suo utilizzo si pone contemporaneamente anche in Europa. In media, l’FDA registra in 10 mesi un nuovo farmaco o una nuova indicazione terapeutica in ambito oncologico, mentre l’EMEA, dove pure esistono delle corsie accelerate per questi farmaci, ha un tempo medio di registrazione di 15 mesi; inoltre, a ciò si aggiunge il tempo richiesto per il recepimento del provvedimento EMEA da parte degli stati membri. Tuttavia, l’impiego di corsie accelerate di registrazione comporta che l’efficacia di un medicinale sia spesso accompagnata da bassi livelli di significatività e potenza statistica dei risultati sperimentali, consentendo a un farmaco di arrivare sul mercato dopo che è stato provato su pochi pazienti e prevalentemente con studi di non inferiorità. Questa situazione ci deve allora necessariamente imporre di ridurre sistematicamente gli standard richiesti per l’approvazione di un farmaco? La mia impressione è che, se continuiamo a considerare come eccezione l’oncologia, rischiamo di portarla al di fuori della “cornice paradigmatica” dell’EBM; in alternativa, va trovata una soluzione ragionevole che potrebbe essere quella intrapresa dall’AIFA con i Registri per il monitoraggio intensivo.

 

 


 

 

Secondo Voi, in caso di nuove terapie deve sempre prevalere il principio che non si può negare nulla oppure si può fare una valutazione del loro costo e di quanto ci si attende in termini di sopravvivenza e qualità di vita?

Santoro Cerco di rispondere riallacciandomi anche al discorso di prima. Condivido, nonostante tutto, il pensiero che il farmaco off label sia un’anomalia; altrimenti mi chiedo, per una questione di coerenza, perché bisogna condurre degli studi registrativi; se per un’indicazione la registrazione serve e per un’altra non serve, si crea un’ambiguità di fondo. Parlando da clinico, penso ci possano essere poche eccezioni, quali ad esempio le malattie orfane: non è un caso che tante normative prevedano vantaggi economici per la registrazione degli orphan drugs. Allo stesso modo, penso ci possano essere delle eccezioni anche laddove si manifesti una chiara evidenza clinica per un farmaco già disponibile. Mi viene in mente il Mabthera: nessuno lo registrerà mai nel maltoma gastrico, ma abbiamo lavori che dimostrano che il farmaco funziona e qui l’AIFA ha fatto una scelta forse più condivisibile. Ci sono alcuni contesti clinici in cui vecchi farmaci registrati per altre patologie dimostrano, in settori specialistici limitati, un vantaggio evidente; nessuno avrà interesse a finanziare uno studio in questi casi, ma forse si può prendere una posizione positiva di autorizzazione all’impiego del farmaco in questione.
Per quanto riguarda la risposta vera e propria alla domanda, la questione è un po’ più complessa e non possiamo risolverla noi. Mi reputo un clinico anomalo e penso che moltissimi medici prescrivano farmaci ad alto costo senza porsi il problema del perché lo fanno e quale sia il beneficio del paziente. Però, in questo ambito, va pure sottolineato che la registrazione di farmaci sta avvenendo in maniera sempre più semplice, troppo semplice: basta una interim analysis di uno studio per ottenere la registrazione del farmaco e di esempi ce ne sono molti, forse troppi, nel nostro settore. I riferimenti in questo campo sono l’FDA e l’EMEA e questi organi regolatori dovrebbero forse porsi dei criteri più rigidi. Si dice non sia etico continuare la sperimentazione dopo unA interim analisys con risultati positivi, senza considerare che esiste una serie notevole di studi dai risultati contraddittori in campo oncologico e spesso queste registrazioni precoci non tengono conto delle possibili tossicità tardive. L’altra assurdità è che, nel momento in cui un organo istituzionale europeo o americano autorizza un farmaco, allora si innesca immediatamente il pressing dei media e la conseguente richiesta dei pazienti.

Roni Anche per dare un contributo al discorso sulle patologie rare, credo sia interessante segnalare come la previsione della legge finanziaria nasca al di fuori dell’ambiente della sanità. La “pezza” che ha cercato di mettere poi l’AIFA con la creazione di elenchi legati alla legge 648, di cui uno dedicato all’oncologia, un altro all’oncologia in età pediatrica e un altro ancora alla emato-oncologia, può servire a sanare tutte le situazioni per cui è assurdo aspettarsi degli studi a supporto di abitudini prescrittive ampiamente consolidate. Si tratta di farmaci di vecchia generazione che ogni clinico prescrive da anni; quindi, esiste un expertise notevole su queste sostanze e il lavoro fatto dall’AIFA serve anche a separare concettualmente i farmaci di vecchia generazione da quelli nuovi. Nel momento in cui si riammettono al rimborso tutte le indicazioni orfane sui farmaci di vecchia generazione tramite la legge 648 si esclude di conseguenza l’utilizzo off label per i nuovi farmaci biologici.
Pur comprendendo il contesto particolare dell’oncologia, affermare che in questo campo non si può negare nulla a nessuno può equivalere a una resa incondizionata della razionalità scientifica, conducendo a derive molto pericolose; a tale proposito, non può non venire in mente il fenomeno della cura Di Bella. Il discorso, portato all’estremo, ci porterà a rimborsare gli “intrugli della fattucchiera Amelia” perché sappiamo benissimo che molti pazienti in condizioni disperate si informano sia sui farmaci tradizionali che su tutta una serie di interventi terapeutici, cosiddetti alternativi, privi di qualsiasi fondamento scientifico. Già esistono tanti pazienti oncologici che abbinano alla chemioterapia rimedi omeopatici loro consigliati; temo quindi che, se ci basiamo su quanto il paziente si aspetta, rischiamo di scivolare su un terreno veramente pericoloso che ci colloca al di fuori della scienza.

 

 


 

 

Come si può allora definire secondo Voi un caso di successo?

Santoro Prima di rispondere, mi permetto una riflessione di carattere generale. Penso che un’azienda cerchi comunque e sempre di conquistare la maggiore fetta possibile di mercato, anche se è consapevole di non poter conquistare il 100% del mercato. Per questo motivo è disponibile a offrire gratis il primo mese di terapia; poi dal secondo e terzo mese inizia un cut-off: se la terapia a quel paziente continua, il SSN la paga dal secondo mese in poi. In questa maniera, dando per scontato che si può effettuare una valutazione iniziale di risposta del paziente a 30-45 giorni (il momento del cut-off appunto), si potrebbe affermare che i pazienti che non rispondono al nuovo farmaco non costano niente al SSN; quindi, il SSN paga solo per quei pazienti per cui il medico ha deciso la prosecuzione della cura, valutando come positiva la risposta al trattamento. Va da sé che chi definisce i criteri di valutazione della risposta è sempre il medico curante e, su questo aspetto, potremmo aprire una lunga discussione sui criteri di giudizio. In questo senso, ritengo che la regola formale esiste, ma richiede una corretta valutazione di efficacia del trattamento che non sempre è attuata.

Roni L’impostazione sarebbe anche accettabile in questi termini. Il punto critico è: quale è il migliore criterio per stabilire l’efficacia? Qualcosa di simile al risk sharing è stato già concepito per l’introduzione in commercio di alcuni nuovi farmaci neurologici, prevedendo che le prime confezioni di farmaci siano a carico delle aziende e che, se il prodotto funziona ed è ben tollerato, il trattamento venga proseguito e rimborsato dal SSN.

Santoro Mi permetto un’osservazione aggiuntiva a queste considerazioni: cerchiamo di dimenticarci per un attimo la questione delle forniture gratuite del farmaco fino alla valutazione e limitiamoci a una qualsiasi prescrizione di farmaco. Nella pratica clinica comune, qualunque farmaco (anche se nuovo e di costo elevato) il medico prescriva e faccia assumere al paziente, a un certo punto ci dovrebbe essere una valutazione per decidere se proseguire o meno la terapia. Quindi, sarebbe comunque necessario definire delle regole generali.

 

 


 

 

Quale ruolo devono giocare in queste scelte terapeutiche l’oncologo e il farmacista?

Roni Secondo me l’off label è un campo in cui la professionalità del farmacista ha modo di esprimersi compiutamente. Abbiamo visto che l’off label comporta sia questioni di responsabilità prescrittiva che aspetti economici. Sono tre le norme che regolano oggi la prescrizione off label in Italia: la legge 648, la cosiddetta “legge Di Bella” che regola i casi singoli e il decreto ministeriale sull’uso compassionevole (expanded access). Non sono normative facilmente applicabili e, a volte, danno l’impressione di essere molto distanti dalla pratica clinica; quindi, a mio avviso, un compito importante del farmacista pubblico è quello di contribuire a un’applicazione ragionata delle regole nella realtà in cui opera. Prendiamo ad esempio la legge 648: è giusto raccogliere informazioni e dati di follow-up sull’impiego dei farmaci off label; tuttavia, se per il clinico è più semplice ordinare dell’eritropoietina senza specificarne l’utilizzo, il farmacista deve convincerlo in qualche modo dell’utilità di evidenziare separatamente la prescrizione per la sindrome mielodisplasica, al fine di completare il profilo rischio/beneficio del farmaco in quell’ambito.
La stessa “legge Di Bella” consente l’uso in casi singoli purché sia disponibile una documentazione clinica sufficiente, creando un’”area grigia” assai vasta in cui il farmacista può fungere da “faro”.
Inoltre, si pensi alla gestione dei farmaci sottoposti dall’AIFA a Registri per il monitoraggio intensivo: se sembra tutto facile sulla carta, all’atto pratico l’oncologo può vivere queste richieste normative con molta insofferenza, ad esempio facendo presente che utilizza abitualmente un software non compatibile con il sito dell’AIFA e perché mai debba apprendere le modalità di inserimento dati nel Registro AIFA per espletare ciò che ritiene un mero adempimento amministrativo.
In generale, il compito del farmacista pubblico di valutare l’uso appropriato delle risorse economiche può essere facilitato dall’ampia disponibilità di dati di consumo e spesa riferiti ai reparti riforniti. Serve tuttavia impostare una reportistica adeguata, in grado di ottenere informazioni sull’impiego dei farmaci nelle proprie strutture e, pertanto, di arginare un utilizzo esasperato e improprio dei farmaci off label.

Santoro Non ravvedo la necessità di coinvolgere i colleghi farmacisti in questa problematica. Se un farmaco registrato dimostra di essere efficace in un paziente, la decisione di prescriverlo deve essere presa solamente dal medico. Il medico sbaglia laddove, a parità di risultato terapeutico, prescrive un farmaco più costoso rispetto a uno meno costoso, o un farmaco più tossico rispetto a uno meno tossico. Passando alla realtà pratica, sappiamo tutti che le situazioni politico-organizzative sono completamente diverse da una parte all’altra dell’Italia. Se penso ad alcune Regioni, mi risulta si possa prescrivere qualsiasi farmaco in qualunque linea a carico del SSN. In Lombardia mi pare esista una differenza fra struttura pubblica e privata accreditata: forse in una struttura pubblica il farmacista è un controllore di spesa, mentre in una privata il controllore è il primario stesso. Del budget, dei costi e dell’equilibrio economico del mio dipartimento rispondo io direttamente al mio direttore generale e, quindi, è mio interesse cercare di utilizzare le alternative terapeutiche più valide e meno costose. Ecco perché, in presenza di contesti organizzativi diversi, è un po’ difficile dare una risposta univoca al quesito. Prendiamo ancora l’esempio della Lombardia, visto che ci lavoro. Abbiamo nuovi farmaci registrati con una serie di indicazioni che hanno modificato radicalmente il quadro economico di un reparto di oncologia. Io cerco di attenermi a queste regole di buona pratica medica, dal momento che sono regolamentate, ma ciò fa automaticamente lievitare la spesa sanitaria: solamente a causa di una terapia adiuvante (Herceptin) nel primo trimestre abbiamo superato i costi dell’anno precedente. Non credo abbiamo fatto niente di illegale, in quanto sarebbe stato non etico non prescrivere questo tipo di terapia alle donne che ne possono beneficiare; però, contemporaneamente, non possiamo nemmeno superare la spesa storica dell’8%, e ciò mi permette di sottolineare una differenza fondamentale fra il pubblico e il privato, al di là di quello che si racconta. Se io lavorassi in un ospedale pubblico lombardo, anche spendendo più del 15%, l’eccedenza finirebbe in qualche modo nel “calderone”, ma, siccome lavoro in una struttura accreditata che magari si attiene più di altre alle regole stabilite, l’eccedenza dell’8% rischia di non venire rimborsata.

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