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di Italo Brambilla1, Sergio Arlati2, Gianluigi Casadei3

 

Parole chiave:

BPCO

Ossigenoterapia a lungo termine (OTLT)

 

 

Abstract

La correzione dell’ipossiemia dei pazienti affetti da cuore polmonare cronico, secondario a broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) allo stadio di ipossiemia stabilmente severa, aumenta l’aspettativa di vita in modo proporzionale alla compliance del paziente, al suo grado di performance e alla sua volontà di conservare un’attività ambulatoria. Due studi ancillari del trial NOTT (Nocturnal Therapy Trial Group) hanno evidenziato i meccanismi d’azione dell’Ossigenoterapia a lungo termine (OTLT): ripresa di contatto con gli aspetti emozionali della vita e diminuzione delle resistenze vascolari polmonari, specie durante il cammino. I successivi studi hanno evidenziato che: i) l’avvio precoce dell’OTLT (prima che l’ipossiemia del paziente sia stabilmente severa) non aumenta l’aspettativa di vita, pur consentendo una lieve diminuzione della pressione arteriosa polmonare; ii) è necessario verificare sistematicamente la persistenza dei requisiti emogasanalitici al fine di giustificare una terapia così onerosa per il paziente e per il Sistema Sanitario che ne sostiene il finanziamento; iii) la disponibilità delle fonti mobili di ossigeno non comporta di per sé maggiore aderenza alla terapia, per ottenere la quale è fondamentale una formazione più accurata dei pazienti e dei care givers.

 


 

1    Primario emerito in Fisiopatologia Respiratoria all’Ospedale di Milano-Niguarda.
2    Dirigente I° Servizio di Anestesia e Rianimazione dell’Ospedale di Milano- Niguarda
3    CESAV, Centro di Economia Sanitaria “Angelo e Angela Valenti”

 


 

Introduzione

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una patologia socialmente invalidante e rappresenta una delle cause principali di morbilità e morte. In Italia si è stimato che ne soffra il 3,6% della popolazione di età ≥45 anni e sia associata nel 64,4% dei pazienti a una patologia cardiovascolare concomitante.1  La comparsa di ipossiemia, in particolare durante il cammino e il sonno, è caratteristica della BPCO giunta allo stadio stabilmente severo e ne peggiora la prognosi, riducendo la capacità di relazione del paziente e aumentando la mortalità.
La messa a disposizione del contenitore criogenico e, successivamente, del generatore elettrico (concentratore) di O2 ha permesso l’avvio dell’OTLT, introdotta in Italia circa 25 anni fa e oggi fornita a circa 65.000 pazienti.
Sulla base dell’esperienza maturata in questi anni appare opportuno fare il punto della situazione in termini di Evidence Based Medicine sulle modalità attuali di impiego della OTLT e cercare di fornire indicazioni su quali siano i possibili e auspicabili sviluppi di breve-medio termine per ottimizzare il ricorso alla OTLT.

OTLT: lo stato delle conoscenze

Una ricerca bibliografica su banca dati Medline (1980-2007) e la review condotta dal Cochrane2  evidenziano come gli studi controllati (sia prospettici che retrospettivi) sull’impiego della OTLT siano 13 (Tabella 1), quindi complessivamente abbastanza pochi.

Sopravvivenza
Le conoscenze principali si basano ancora oggi sui due studi che agli inizi degli anni ‘80 diedero avvio all’OTLT: il Medical Research Council Working Party (MRC)3  e il Nocturnal Therapy Trial Group (NOTT).4
Il primo studio, multicentrico in aperto, venne condotto in tre centri in Gran Bretagna ed ebbe come obiettivo primario la valutazione della sopravvivenza a 5 anni di pazienti con BPCO, ipossiemia stabilmente severa (PaO2 40-60 mm Hg) e almeno un episodio di insufficienza cardiaca accompagnato da edema malleolare. Quarantadue pazienti vennero trattati con O2 per 15 ore al giorno, a un flusso minimo di 2 l/min, verso un gruppo di 45 pazienti non trattati. Questo primo studio fu determinante nel giustificare l’eticità di una terapia cronica destinata a protrarsi per il resto della vita. Infatti, risultarono viventi al quinto anno il 55% dei pazienti nel gruppo in O2 rispetto al 33% nel gruppo senza O2. La riduzione assoluta del rischio di mortalità fu del 22%; pertanto l’OTLT risultò in grado di salvare una vita ogni 5 pazienti trattati per cinque anni con O2 (NNT=4,5).
Lo studio NOTT fu avviato negli USA pochi mesi dopo quello inglese, secondo una logica complementare nelle finalità e nei risultati. Duecentotre pazienti con BPCO e ipossiemia definita da una PaO2≤ 59 mm Hg vennero posti in terapia con O2 sia di giorno che di notte (19 ore in 101 pazienti), piuttosto che soltanto in notturna (12 ore in 102 soggetti). Dopo tre anni di terapia la sopravvivenza nel primo gruppo fu del 64% rispetto al 43% del controllo notturno. Restò comunque il dubbio che la migliore aspettativa di vita dei pazienti in OTLT diurna e notturna fosse dipesa anche dalla loro maggiore capacità di movimento. Infatti una revisione retrospettiva dei dati, effettuata suddividendo i pazienti in low walker e high walker a seconda che percorressero rispettivamente meno o più di 1,1 km/die, suggerì una correlazione positiva a tre anni fra capacità di movimento, miglioramento della sopravvivenza e riduzione dei ricoveri ospedalieri.5  Questa evidenza è stata recentemente confermata da uno studio longitudinale di 8 anni, condotto in Danimarca, che ha coinvolto 226 pazienti con BPCO e in OTLT. Di questi, 148 risultarono avere una regolare mobilità fuori casa, assente invece nei rimanenti 78. Ebbene, la sopravvivenza nel primo gruppo fu del 70% a due anni e del 28% a cinque, risultando statisticamente maggiore rispetto al controllo (rispettivamente 50% e 10%; p<0,001). Tuttavia, è stata riscontrata una significativa correlazione anche con variabili esogene, quali l’indice di massa corporea, il genere e l’età.6
Nel 1992 vennero pubblicati i risultati di uno studio randomizzato in doppio cieco, condotto su 38 pazienti con BPCO e ipossiemia moderata (PaO2 diurna >60 mm Hg), in cui la saturazione dell’emoglobina per l’O2 diminuiva episodicamente durante il sonno. 7 A metà pazienti fu consentito di correggere la desaturazione per mezzo di un concentratore che erogava durante la notte un flusso di 3 l/min di O2, mentre agli altri 19 del gruppo di controllo la correzione della desaturazione fu simulata, in modo che il concentratore erogasse aria al medesimo flusso. Dopo 3 anni non si osservarono differenze sulla sopravvivenza. L’assenza di un effetto della OTLT sulla sopravvivenza in presenza di una ipossiemia non grave venne confermata da un altro studio longitudinale8  in pazienti affetti da BPCO con ipossiemia moderata (PaO2 compresa fra 56 e 65 mm Hg). La correzione dell’ipossiemia per 12-15 ore/die (n=68) non modificò la sopravvivenza a tre anni rispetto a un gruppo di controllo di 67 pazienti che respiravano aria ambiente.
Un terzo studio longitudinale,9  controllato e in aperto, coinvolse 76 pazienti affetti da BPCO con ipossia moderata (PaO2 diurna compresa fra 56 e 69 mm Hg) e con episodi di desaturazione notturna non giustificati da apnea notturna, con lo scopo di valutare anche l’effetto della somministrazione di O2 sulla sopravvivenza. Per due anni 41 pazienti ricevettero O2 durante la notte in quantità sufficiente per mantenere la saturazione dell’emoglobina al di sopra del 90%; i rimanenti 35 pazienti non respirarono O2 durante la notte. Anche in questo caso lo studio non evidenziò alcuna differenza in termini di sopravvivenza fra i due gruppi.
Più recentemente, l’effetto della OTLT sulla mortalità è stato valutato in uno studio in aperto su 28 pazienti ancora moderatamente ipossiemici (PaO2=66,5±6,3 mm Hg). Dopo tre anni, la sopravvivenza fu del 29% nel gruppo OTLT (4/14) e del 21% in quello di controllo (3/14). 10

Parametri fisiologici
Nella seconda estensione del NOTT,11  condotta su 38 pazienti in OTLT per 19 ore al giorno verso 35 con erogazione notturna di O2, nel primo gruppo gli autori evidenziarono dopo sei mesi una significativa diminuzione della pressione arteriosa polmonare (PAP) media e delle resistenze vascolari polmonari a riposo e durante lavoro al cicloergometro, associato a un lieve aumento dell’indice di eiezione ventricolare destra, così da permettere una maggiore disponibilità di O2 alle miocellule durante il lavoro muscolare.
Due successivi studi su pazienti con BPCO e ipossiemia moderata diedero risultati contrastanti. Nel primo la PAP media di 19 pazienti sottoposti a OTLT per 3 anni si ridusse in media di 3,7 mm Hg, mentre aumentò nei 19 del gruppo di controllo.7
Nel secondo, non si dimostrò alcun effetto9 dopo 2,5 anni di OTLT in 24 pazienti rispetto ai 22 di controllo.
Un recente studio in aperto ha valutato se un avvio precoce dell’OTLT in 28 pazienti ancora moderatamente ipossiemici (PaO2=66,5±6,3 mm Hg) fosse in grado di migliorare la durata dell’esercizio al cicloergometro e diminuire la dispnea. Dopo un anno di riabilitazione motoria, la durata dello sforzo dei 14 pazienti che ricevettero O2 per 10,4±4,2 ore/die risultò aumentato da 6,4±2,7 a 7,1±4,1 minuti, mentre nei pazienti senza O2 si ridusse (da 6,1±3,0 a 4,9±3,8). L’indice di dispnea misurato al termine dell’esercizio fisico fu 4,5±1,5 nei pazienti del gruppo di studio rispetto a 5,7±1,9 del gruppo di controllo.10

Ospedalizzazione
Alcuni studi condotti nel periodo 1975-95 suggerirono che l’impiego della OTLT fosse associato a una riduzione significativa dei  giorni di degenza ospedaliera, fino ad arrivare al dimezzamento della durata del ricovero.12, 13, 14   In uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo in pazienti con esacerbazione di una BPCO, ma senza i criteri elettivi per essere sottoposti a OTLT, non fu riscontrata alcuna differenza a 6 mesi sul numero di ospedalizzazioni fra ossigenoterapia (2,2±2,4) e usuale terapia domiciliare (1,16±1,0).15  Uno studio più recente condotto in Danimarca su 162 pazienti con BPCO e ipossiemia sottoposti a OTLT continuativa (15-24 ore/die) ha osservato a 10 mesi una riduzione significativa del 27% dei ricoveri e del 39% dei giorni di degenza rispetto ai 10 mesi precedenti in assenza di OTLT. 16

Qualità di vita
Fin dal 1969 era stato osservato che la condizione di handicap respiratorio e motorio della persona affetta da BPCO e ipossiemia severa riduce il contatto con gli aspetti emozionali della vita.17  Uno studio del 1983, estensione del NOTT, dimostrò che il paziente affetto da BPCO e ipossiemia stabilmente severa è meno vigile, ha una memoria meno pronta, minore capacità di astrazione ed è meno coordinato nei movimenti rapidi. Dopo 6 mesi di correzione dell’ipossiemia si registrò un moderato miglioramento dei test neuropsicologici nel 42% dei pazienti, senza alcuna variazione rispetto alla durata della fornitura di O2 (19 ore/die in 78 pazienti e 12 ore in 72). Un sottocampione di 37 pazienti venne riesaminato dopo 12 mesi di terapia: il miglioramento dei test si accentuò nei pazienti trattati per 19 ore, mentre non subì variazioni in quelli del gruppo di controllo. Nonostante questo miglioramento neuropsicologico, i pazienti riferirono ben poche modificazioni dello stato emozionale, delle attività psicosociali e della qualità di vita.18
Uno studio randomizzato, in doppio cieco e a schema incrociato, ha valutato in 26 pazienti con BPCO grave il beneficio a breve termine della somministrazione per 6 settimane di O2 durante l’esercizio fisico. Il miglioramento della QoL è stato lieve e non di entità tale da rappresentare un vantaggio per i pazienti.19
Un secondo successivo studio randomizzato, sempre in doppio cieco e a schema incrociato, su 50 pazienti con BPCO grave, ma non cronicamente ipossiemici, ha invece evidenziato che la somministrazione di O2 era stata in grado dopo 6 settimane di migliorare la QoL dei pazienti, riferita anche come benessere emotivo e padronanza di se stessi. É stata osservata anche una riduzione della dispnea, dell’ansia e della sintomatologia depressiva.20
Infine, in un piccolo studio in aperto, 10 pazienti in OTLT inseriti per 8 settimane in un programma di riabilitazione motoria in O2  hanno riferito di avvertire meno dispnea e di essere in grado di svolgere meglio le attività quotidiane rispetto al gruppo di controllo.21

Quadro riassuntivo
Gli studi disponibili presentano evidenti limiti metodologici. Innanzitutto, sono piuttosto datati e, tranne lo studio NOTT, sono stati condotti su campioni di pazienti di limitata numerosità. Solo uno studio sulla sopravvivenza è stato condotto in condizioni di doppia cecità7 a causa della difficoltà di allestire un doppio cieco con l’O2 liquido. I pazienti sono stati selezionati in funzione dell’assenza di comorbidità, caratteristica invece abituale nei pazienti con BPCO e ipossiemia. Infine, le informazioni su fattori importanti per la prognosi, quale la cessazione o meno del fumo, sono risultate insufficienti o addirittura assenti.
Con questi limiti e sulla base dei risultati disponibili, è ipotizzabile che l’OTLT somministrata continuativamente (almeno 15 ore/die) sia in grado di prolungare la sopravvivenza dei pazienti con BPCO e ipossiemia grave (PaO2<55 mm Hg a riposo oppure PaO2<59 mm Hg in presenza di ipertensione polmonare)22, 23, 24   con una riduzione del 39% del rischio relativo di mortalità (RR: 0,61; CI95 0,46-0,82).25  In presenza di una ipossiemia moderata o lieve (PaO2 >60 mm Hg)8,9 non è stato invece osservato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza (RR: 1,16; CI95 0,85-1,58).25
Alcuni studi hanno poi indicato che una buona attività fisica è correlata a un miglioramento della sopravvivenza a 2-5 anni;5,6 inoltre, l’impiego dell’OTLT è associato a un beneficio sulle resistenze vascolari polmonari,11 e sulla dispnea.10,20
L’impatto sulla qualità di vita è stato variamente riportato fin dagli studi iniziali, principalmente in termini di miglioramento della sensazione di benessere.3,18-20
Infine, l’impiego della OTLT sembrerebbe associato a una riduzione dei ricoveri ospedalieri e della durata della degenza.16

L’impiego attuale della OTLT

Le attuali linee guida raccomandano l’impiego dell’OTLT in pazienti con BPCO associata a ipossiemia grave, definita da una PaO2 <60 mm Hg.26, 27  
L’appropriatezza della OTLT nella pratica clinica è condizionata dal rispetto di questa indicazione al momento del suo avvio e da diversi ulteriori fattori, fra cui la durata della somministrazione giornaliera e l’aderenza del paziente a norme igienico sanitarie, quali il movimento e l’astensione dal fumo.
Non infrequentemente i controlli occasionali di pazienti da tempo in OTLT rivelano che, in respirazione d’aria ambiente, i valori di PaO2 sono superiori a 60 mm Hg; poiché è improbabile che in una malattia cronica giunta allo stadio di ipossiemia grave intervenga un miglioramento così significativo, è più probabile che l’OTLT venga avviata in alcuni pazienti mentre sono ancora in fase di instabilità dell’ipossiemia, spesso a causa di una patologia broncopolmonare acuta.
Uno studio condotto in Spagna ha verificato il corretto uso dell’OTLT prescritta dagli specialisti dell’Hospitalet de Llobregat di Barcellona al domicilio di 128 pazienti nel 1994.28  L’impiego dell’OTLT risultò appropriato solamente nel 26% dei casi. La prescrizione era stata inizialmente corretta in 73 pazienti (49%), ma 13 di essi avevano continuato a fumare. Fra i restanti 60 pazienti, il flusso di O2 risultò efficace solo in 46. Questa verifica consentì di sospendere l’OTLT a 20 pazienti e di modificarla in altri 16 (passando dall’O2 liquido al concentratore in 14 casi e viceversa in 2).
Studi condotti in altri Paesi hanno evidenziato problematiche similari. Nell’isola di Creta è emerso che il 41% dei pazienti non soddisfaceva i criteri per l’OTLT, il 36% continuava a fumare e la durata della erogazione di O2 era di 6,7 ore (intervallo 1-20).29
Un’indagine condotta nella Grecia nord-occidentale ha riscontrato che solo 4 dei 31 pazienti con il concentratore e 30 dei 73 con O2 liquido rispettavano il criterio di erogazione >15 ore/die.30  Dati analoghi sono risultati dal Danish Oxygen Register, inclusivo di 890 pazienti: il 57,9% di essi rispettava il criterio di erogazione e il 19,6% continuava a fumare.31
Un altro studio, longitudinale e controllato su base annua, venne condotto in Ontario e coinvolse 466 pazienti che fra il 2001 e il 2002 erano stati posti in OTLT perché affetti da BPCO e ipossiemia severa (PaO2 <55 mm Hg).32  Essi furono randomizzati in un gruppo di controllo, costituito da 231 pazienti con follow-up convenzionale privo di verifiche dell’emogasanalisi arteriosa, e in un gruppo di studio di 235 pazienti seguiti in follow-up alternativo, caratterizzato dall’esecuzione obbligatoria di due verifiche domiciliari di persistenza dell’ipossiemia. Già dopo 2-3 mesi, nel 30% circa dei pazienti appartenenti al follow-up alternativo non fu più dimostrabile quel grado di ipossiemia che a suo tempo aveva giustificato l’avvio dell’OTLT. A questi pazienti fu quindi sospeso il servizio gratuito di OTLT, senza che ciò determinasse variazioni significative del quadro clinico e della prognosi rispetto al gruppo con follow-up convenzionale. Sotto il profilo gestionale, nonostante i costi introdotti dalle valutazioni domiciliari periodiche e dalla remunerazione del personale che si recava a domicilio, il costo globale dei pazienti seguiti con procedura alternativa risultò complessivamente inferiore a quello dei pazienti seguiti con procedura convenzionale, con un risparmio di $355 canadesi per paziente/anno.
Per quanto concerne l’Italia, sono disponibili i risultati dello studio MISOTA,33  realizzato dal Gruppo di studio educazionale dell’Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri (AIPO) allo scopo di valutare, per mezzo di un questionario, l’adesione di 1.504 pazienti italiani all’OTLT, prescritta da almeno 6 mesi dagli specialisti pneumologi di 20 centri ospedalieri.
É emerso che i criteri adottati per la prescrizione dell’OTLT non sempre corrispondevano alle indicazioni specificate nelle linee guida. Sebbene al 15% dei pazienti fosse stato prescritto di respirare O2 per meno di 15 ore al giorno e, in effetti, il 21% avesse dichiarato di correggere l’ipossiemia per meno di 15 ore, soltanto il 55% dei pazienti aveva ricevuto informazioni sufficienti per adeguare il flusso di ossigeno alle varie situazioni della vita di relazione e buona parte dei pazienti, camminando fuori casa, regolavano il flusso a un valore inferiore a quello prescritto. Infine, 1.341 pazienti (93% di coloro che avevano risposto al questionario) erano stati dotati di O2 liquido e della maggior parte di essi (84%), pur avendo ricevuto anche il portatile, lo utilizzava abitualmente solo poco meno della metà (40%).
Quest’ultimo dato è stato confermato da un’indagine34  svolta su un campione di 348 pazienti in OTLT afferenti all’Asl Città di Milano, i quali, pur facendo riscontrare una discreta mobilità fuori casa, sono stati trattati in modo non raramente ingiustificato con il sistema di O2 liquido rispetto al concentratore.
Uno studio prospettico sui costi sanitari della BPCO in 11 centri italiani ha evidenziato come la OTLT sia prevalentemente impiegata in circa la metà pazienti con BPCO grave o molto grave (55/122; 45%), suggerendo complessivamente una prescrizione in linea con le raccomandazioni, ma anche nel 19% delle forme moderate. Il costo medio annuale della OTLT in Italia in un paziente con BPCO molto grave è risultato di € 1.393. 35

Possibili sviluppi dell’OTLT

L’impiego dell’OTLT è clinicamente giustificato in pazienti affetti da BPCO con ipossiemia stabilmente severa in quanto, sulla base delle evidenze sperimentali e cliniche ottenute negli ultimi 25 anni, la correzione della ipossiemia aumenta l’aspettativa di vita e può migliorare la vita di relazione del paziente.
I limiti metodologici anche importanti degli studi sulla OTLT richiederebbero che il suo impiego nella pratica clinica fosse guidato dal pieno rispetto dei criteri di prescrivibilità.
I dati evidenziati da diverse indagini indicano invece che in Italia, così come in altri Paesi, spesso l’OTLT viene erogata anche in presenza di una ipossiemia lieve e moderata oppure di una ipossiemia grave temporanea, correlata a un fenomeno acuto o subacuto, dove non vi è evidenza di beneficio.
Inoltre, emerge chiaramente dai dati degli studi sia controllati sia osservazionali che la durata della erogazione di O2 è spesso inferiore alle 15 ore/die, soglia che gli studi indicano come discriminante per ottenere un miglioramento della probabilità di sopravvivenza a 3-5 anni.
In questo quadro si consolidano le due principali indicazioni, fra loro complementari, di possibile sviluppo della OTLT attraverso l’educazione del paziente e dei suoi familiari e il monitoraggio domiciliare in corso di terapia.
La messa a disposizione per il paziente di istruzioni facilmente comprensibili e la disponibilità di corsi sul significato della OTLT e su come ottenere il meglio in termini di sopravvivenza e qualità di vita rappresentano uno strumento fortemente raccomandabile se mirato al duplice obiettivo di migliorare la aderenza dei pazienti al trattamento e di promuoverne l’attività fisica.
Con il monitoraggio domiciliare l’intervento sanitario “segue” il paziente senza attenderlo in ospedale, permettendo di rivalutare periodicamente la persistenza del criterio di prescrivibilità basato sulla ipossiemia grave, di evidenziare e correggere i problemi di compliance del paziente e, non da ultimo, di intervenire su fattori prognostici negativi quale la persistenza del fumo.
É ragionevole ipotizzare che un simile approccio possa migliorare l’appropriatezza della OTLT, sia in termini di risultato terapeutico che di costi, condizionando l’assegnazione di un dispositivo di O2 liquido alla verifica di una adeguata compliance.
É suggestiva anche l’ipotesi che il monitoraggio domiciliare possa portare a una riduzione del numero di ricoveri ospedalieri, di fatto il costo principale dei servizi sanitari erogati al paziente con BPCO severa o molto severa,35 tuttavia la dimostrazione di questa ipotesi necessita di ulteriori evidenze clinico-epidemiologiche e valutazioni economiche specifiche.
Il raggiungimento del traguardo di appropriatezza nella OTLT richiede, infine, una evoluzione della distribuzione dall’attuale sistema a un vero e proprio servizio integrato domiciliare, in grado di monitorare il corretto impiego dei sistemi di erogazione e segnalare al personale sanitario del centro prescrittore i problemi su cui è necessario intervenire per assicurare un’adeguata prosecuzione di un trattamento cronico come l’OTLT.

 

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