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di Daniela Roggeri, Pietro Giusti,1 Alessandro Chinellato2

 

Parole chiave:

Oppioidi

FANS

Dolore da cancro

Costi

 

 

Abstract

Gli anni più recenti sono stati caratterizzati a livello italiano da una evoluzione della normativa che regolamenta la prescrizione e distribuzione dei farmaci oppiodi.
Il presente studio, retrospettivo osservazionale, ha avuto come obiettivo principale quello di stimare il consumo di risorse ed i costi sanitari diretti a carico del SSN per il trattamento del dolore in pazienti affetti da cancro, trattati con oppiodi e deceduti nel periodo di osservazione (1 gennaio 2000 – 31 dicembre 2003) nell’Azienda ULSS 9 di Treviso. Fonti dei dati di consumo sono stati gli archivi delle prescrizioni, anagrafe assistiti, ricoveri e diagnostica. Nei 935 pazienti osservati i dosaggi ricevuti di oppioidi risultavano in generale molto inferiori alle Defined Daily Dose (DDD) (ad eccezione di fentanyl), mentre i dosaggi di FANS ampiamente superiori. Il 32% dei pazienti osservati è stato trattato con oppioidi solo nell’ultimo mese di vita (durata media terapia: 105±73 giorni). Il 21% dei pazienti non ha ricevuto terapia rimborsata con antinfiammatori. Dai risultati del presente studio emerge un sottoutilizzo degli oppioidi sia in termini di dosaggio che di durata della terapia. Le più recenti evoluzioni normative e l’accesso alla rimborsabilità dei farmaci del “secondo gradino” della scala analgesica OMS potrebbero portare ad un utilizzo più razionale delle terapie disponibili per il trattamento del dolore da cancro.

 


 

1    Dipartimento di Farmacologia, Università degli Studi, Padova
2    Servizio Farmaceutico Territoriale, Azienda Ulss 9, Treviso

 


 

INTRODUZIONE

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha sottolineato come il trattamento inadeguato del dolore oncologico rappresenti un serio problema di sanità pubblica.1 A livello mondiale, ogni anno si verificano 10 milioni di nuovi casi di cancro e 6 milioni di persone muoiono a causa di tale patologia;2 in Italia, dei 7,9 milioni di persone in trattamento ogni anno per dolore cronico, 3,4 milioni sono trattate per dolore di origine osteoarticolare, 3,3 milioni per lombalgia e 800.000 per dolore oncologico.3
Il dolore severo affligge più dei due terzi dei pazienti affetti da cancro in fase avanzata.4, 5 Da una indagine condotta dall’”International Narcotics Control Board”6 è risultato che, in Italia, il consumo di oppioidi era nel 2003 tra i più bassi in Europa; questo dato è confermato anche da una recente rilevazione comparsa sul Bollettino di Informazione sui Farmaci (BIF) che colloca l’Italia al penultimo posto in Europa per consumo di oppioidi (includendo morfina, buprenorfina, fentanyl, tramadolo).7 Dal 1986, anno in cui l’OMS ha stilato le linee guida sul trattamento del dolore (che raccomandano l’uso degli oppioidi e considerano il consumo pro capite di morfina come un indicatore indiretto della qualità delle cure di un Paese, il consumo di questa categoria di farmaci è aumentato in special modo negli Stati Uniti, in Canada, in parte dell’Europa, ma ben poco in Italia.
Gli ostacoli principali alla diffusione degli oppioidi per uso terapeutico nel nostro Paese sono sicuramente legati a restrizioni legislative e ad aspetti socio-culturali che ne hanno fino ad oggi condizionato i comportamenti prescrittivi.8, 9, 10 In particolare, per quanto riguarda l’utilizzo di morfina, i principali condizionamenti sono legati a rischio di abusi, tolleranza, dipendenza e agli effetti collaterali del farmaco. Proprio la mancanza di conoscenze adeguate sulle azioni farmacologiche degli oppioidi potrebbe aver alimentato tra gli operatori sanitari, i pazienti e i loro familiari, pregiudizi e malintesi circa gli effetti di questi farmaci, favorendo così la convinzione che il dolore oncologico sia un fatto inevitabile.
Dal punto di vista normativo, negli anni più recenti la regolamentazione italiana dei  farmaci oppioidi è stata caratterizzata da un’importante evoluzione che ne ha semplificato le modalità di prescrizione e distribuzione, al fine di incrementarne l’utilizzo e migliorare quindi la qualità del trattamento del dolore.
Il grafico riportato in figura 1 illustra parte degli effetti delle modifiche legislative menzionate sull’andamento del consumo di farmaci oppioidi nella ULSS 9 di Treviso nel periodo 2000-2003: il consumo totale di oppioidi è risultato in costante aumento nei tre anni considerati con un consumo che, nel 2003, è stato di circa cinque volte superiore rispetto al consumo del 2000 (circa 55 DDD/100.000 abitanti) e con una “impennata” iniziata in concomitanza con la riclassificazione in classe A di fentanyl.
Obiettivo del presente studio è stato quello di stimare il consumo di risorse e i costi sanitari diretti a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) per il trattamento del dolore in pazienti affetti da patologie neoplastiche nell’ambito dell’ Azienda ULSS 9 di Treviso.


MATERIALI E METODI

Il punto di vista considerato per l’analisi è stato quello del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Fonte dei fati di consumo sono state le informazioni contenute nella banca dati delle prescrizioni farmaceutiche territoriali della ULSS 9 di Treviso relativamente agli anni 1999-2003, successivamente incrociate con i dati dell’archivio dell’anagrafe assistiti, delle banche dati dei ricoveri ospedalieri e di quelle degli esami specialistici.
Sono stati inclusi nello studio tutti i pazienti terminali che, nel periodo 1 gennaio 2000 – 31 dicembre 2003, avevano ricevuto almeno una prescrizione di farmaci della classe N02A (oppioidi) e, nei 12 mesi precedenti tale prescrizione, erano stati ospedalizzati con una diagnosi di cancro; per essere inclusi nello studio i pazienti dovevano essere deceduti entro il termine del periodo di osservazione. Le rilevazioni di consumo di risorse sono iniziate per ogni paziente nove mesi prima rispetto alla prima prescrizione di oppioidi e sono continuate fino al decesso.
I dati di consumo di risorse rilevati per ogni singolo paziente sono stati i seguenti:

  • farmaci della classe N02A (oppioidi);
  • farmaci delle classi M01A (farmaci antinfiammatori e antireumatici non steroidei), sia FANS tradizionali che inibitori COX2.

Per ogni singolo paziente sono stati stimati la durata del trattamento ed il dosaggio medio utilizzato sia dei farmaci oppioidi che dei FANS e/o inibitori COX2.
Per quanto riguarda la monetizzazione dei costi, coerentemente con il punto di vista dell’analisi (SSN), il consumo dei farmaci è stato valorizzato utilizzando il prezzo al pubblico al momento dello studio.
Per la stima del consumo medio giornaliero di farmaci, oltre all’utilizzo della DDD (Defined Daily Dose), è stato utilizzato, a scopo comparativo, un secondo indicatore di consumo, la RDD (Received Daily Dose).
La DDD rappresenta la dose media giornaliera per l’indicazione principale di un farmaco in un paziente adulto ed è valore stabilito dall’OMS per ogni principio attivo e forma farmaceutica; permettendo di esprimere i consumi di farmaci in termini di giornate di terapia standard prescritte mediamente in una popolazione, il suo calcolo consente di confrontare il consumo di farmaci diversi o il consumo degli stessi farmaci in diversi Paesi.
La RDD rappresenta la dose media per un principio attivo (espressa in milligrammi) ricevuta giornalmente da una popolazione, calcolata tenendo conto dei consumi effettivi di principio attivo contenuti in tutte le confezioni farmaceutiche dispensate al paziente nel corso della sua terapia; la RDD rappresenta in pratica la media delle quantità di farmaco assunta giornalmente. Tale indicatore di consumo è stato utilizzato come confronto rispetto alla DDD, in quanto, quando è possibile stimarla, la RDD rappresenta una misura del consumo dei farmaci più aderente alla pratica reale.11
Tutti i dati sono stati espressi come media ± errore standard (ES).

RISULTATI

Consumo Di Risorse

Farmaci oppioidi
I soggetti inclusi nello studio sono stati 935: di questi, 561 (60%) hanno iniziato la terapia con morfina, 345 (37%) con fentanyl, 24 con buprenorfina e 5 con tramadolo (durante il periodo dello studio tramadolo era rimborsato per il trattamento del dolore solo per i reduci di guerra ).
Del totale pazienti trattati con oppioidi, 724 (77%) sono rimasti in monoterapia con lo stesso oppioide per tutta la durata dell’osservazione, mentre 211 (23%) hanno ricevuto prescrizioni di 2 o più oppioidi; dei pazienti in monoterapia, il 64% è stato trattato con morfina, il 34% con fentanyl e il 2% con buprenorfina.
La durata media della terapia con oppioidi è stata di 105 ± 2,39 giorni (87 ± 4,46 giorni per i pazienti in monoterapia e 164 ± 12,59 giorni per i soggetti trattati con 2 o più oppioidi).
I dosaggi medi ricevuti dei farmaci oppioidi (RDD), la loro DDD in vigore durante il periodo dello studio e il costo medio giornaliero di trattamento sono riassunti in tabella 1.
I dosaggi utilizzati di morfina e buprenorfina risultano essere molto inferiori rispetto alla DDD, mentre fentanyl è stato prescritto a dosaggi doppi rispetto alla DDD vigente al momento dello studio ( tale DDD è stata in seguito raddoppiata).
Del totale dei pazienti arruolati, 96 (10% della popolazione) hanno ricevuto trattamento con oppioidi solo nell’ultima settimana di vita (durata media della terapia 2,4 ± 0,60 giorni), 206 (22% della popolazione) sono rimasti in trattamento per un periodo variabile da 8 a 30 giorni (18,5 ± 0,48 giorni), mentre 633 sono stati trattati per più di 30 giorni (147,6 ± 5,87).
Dei 96 soggetti che sono stati in terapia solo durante l’ultima settimana di vita, 65 hanno assunto morfina, 23 fentanyl, 2 buprenorfina e 6 associazioni di morfina e fentanyl.

Altre terapie farmacologiche

Fra i soggetti in trattamento con oppioidi, 734 (79%) hanno ricevuto una prescrizione di antiinfiammatorio, mentre 201 (21%) non hanno assunto FANS in regime di rimborso; dei soggetti trattati con antinfiammatori 272 (37%) sono stati trattati con FANS solo nel periodo precedente il trattamento con oppioidi, 91 (12%) hanno utilizzato  FANS solo in associazione con un oppioidi e 371 (51%) sono stati trattati con FANS sia prima che durante la terapia con oppioidi. I FANS più utilizzati sia prima dell’inizio della terapia con oppioidi che successivamente sono i derivati dell’acido acetico (ketorolac e diclofenac).
Una parte importante dei pazienti trattati con antinfiammatori (49%) è rimasta in trattamento con lo stesso gruppo terapeutico per tutta la durata della terapia; la durata media della terapia con FANS è stata di 133 ± 4,37 giorni. Come per gli oppioidi, la durata della terapia con antinfiammatori è aumentata all’aumentare del numero di molecole utilizzate.
Gli antinfiammatori sono prescritti a dosaggi molto superiori alla DDD sia prima che durante la terapia con oppioidi per la maggior parte delle molecole (tabella 2).  
Nel periodo successivo alla prima prescrizione di oppioidi, i dosaggi prescritti di FANS sono aumentati per tutte le molecole ad eccezione di celecoxib.
Nei pazienti trattati sia con oppioidi che con antinfiammatori, l’intervallo medio di tempo intercorso fra l’ultima prescrizione di FANS e la prima prescrizione di oppioidi è stato di 47 ± 2,18 giorni; per il 24% dei pazienti, l’intervallo di tempo fra l’ultima prescrizione di FANS e la prima prescrizione di oppioidi è stato superiore a 60 giorni.

Costo medio giornaliero
Il costo medio giornaliero per paziente relativo al  trattamento con farmaci oppioidi è risultato molto variabile in funzione della molecola utilizzata: è stato infatti pari a €1,28 per i pazienti trattati con morfina orale e buprenorfina e a €5,09 per quelli trattati con fentanyl. Il costo medio giornaliero per paziente relativo al trattamento con farmaci antinfiammatori (per la popolazione trattata) è riportato in tabella 3; i costi di trattamento con antinfiammatori aumentano dopo l’inizio della terapia con oppioidi, probabilmente a causa dell’aggravarsi delle condizioni dei pazienti.
Il costo di trattamento è risultato superiore nel periodo successivo all’inizio della terapia con oppioidi rispetto al periodo precedente per tutte le voci di spesa.

DISCUSSIONE

Innanzitutto, alcuni limiti di questo studio vanno tenuti in considerazione nella valutazione dei risultati: in primo luogo, i dati analizzati si riferiscono ad una sola ASL e non possono quindi, per definizione, essere ritenuti rappresentativi della realtà italiana. Inoltre, a causa del carattere retrospettivo dello studio, i dati relativi ai dosaggi medi ricevuti di farmaci sono dedotti dalle prescrizioni analizzate. Infine va considerato che, cogliendo soltanto i consumi a carico del SSN, nella descrizione dei comportamenti prescrittivi dei pazienti affetti da cancro sfuggono le terapie non rimborsate al momento dello studio; in particolare, va ricordato che durante il periodo dello studio gli unici farmaci oppioidi rimborsati dal SSN erano morfina, buprenorfina in formulazione sublinguale, fentanyl in formulazione transdermica, mentre i farmaci del cosiddetto “secondo gradino” della scala analgesica OMS (tramadolo, paracetamolo±codeina) ed alcuni del “terzo gradino” (buprenorfina transdermica)12 non erano rimborsati.
Alcuni dei risultati di questo studio possono comunque fornire informazioni interessanti riguardo le modalità di trattamento del dolore da cancro nel nostro SSN.
Innanzitutto, circa un terzo dei pazienti osservati ha ricevuto un trattamento con farmaci oppioidi solo nell’ultimo mese di vita, con dosaggi di oppioidi che, essendo molto inferiori alla DDD, erano probabilmente inadeguati rispetto all’intensità del dolore durante la fase terminale della patologia. In generale, i dosaggi medi somministrati di farmaci oppioidi sono risultati ampiamente al di sotto delle DDD attribuite dall’OMS; ad esempio, per quanto riguarda sia morfina che buprenorfina il dosaggio medio giornaliero ricevuto è stato circa la metà della DDD. L’unico oppioide utilizzato a dosaggi in linea con la DDD attuale (doppi rispetto alla DDD al momento dello studio) è stato il fentanyl, il quale, probabilmente grazie alla formulazione transdermica e al fatto di non essere riconosciuto come “morfina”, viene percepito come farmaco gravato da minori problemi di tolleranza, minor rischio di abuso e minori effetti collaterali.
Diversamente, tutti i farmaci antinfiammatori sono stati utilizzati a dosaggi molto superiori rispetto alle loro DDD (RDD fino a 6,5 volte la DDD); questa situazione può essere legata al fatto che i farmaci oppioidi del “secondo gradino” della scala analgesica OMS non erano rimborsati dal SSN durante il periodo di osservazione: per questo motivo, la terapia con antinfiammatori potrebbe essersi protratta oltre la sua durata più corretta oppure “spinta” a dosaggi molto superiori a quelli indicati dalle DDD per ritardare l’inizio della terapia con oppioidi forti del “terzo gradino”. Inoltre, l’utilizzo di antinfiammatori ad alti dosaggi in associazione con oppioidi potrebbe essere legato alla possibilità di utilizzare gli oppioidi a dosaggi inferiori, fenomeno rilevato anche da un recente studio italiano che ha evidenziato come il trattamento con FANS di pazienti affetti da dolore oncologico in fase avanzata ridurrebbe il fabbisogno di aumenti di dosaggio di oppioidi o consentirebbe un uso di tali farmaci a bassi dosaggi.13
Va inoltre considerato che in circa un quarto dei pazienti che hanno ricevuto prescrizioni sia di oppioidi che di antinfiammatori, l’intervallo di tempo intercorrente fra l’ultima prescrizione di antinfiammatori e la prima prescrizione di oppioidi è stato di circa 60 giorni: considerando che il contenuto massimo delle confezioni degli antinfiammatori in commercio è pari a 30 unità posologiche e i dosaggi medi prescritti di antinfiammatori rilevati nel presente studio sono molto superiori alle DDD, sembrerebbe rimanere un intervallo di tempo in cui  i pazienti non vengono più trattati con FANS, pur non essendo ancora trattati con oppioidi.
Infine, circa un terzo dei pazienti non sono stati trattati con farmaci antinfiammatori (in regime di rimborso) o ne ha avuta prescrizione solamente in associazione con gli oppioidi, saltando di fatto il “primo gradino” della scala analgesica OMS.
Sia a livello nazionale che internazionale non sono molte le pubblicazioni che riguardano il trattamento del dolore da cancro e i costi ad esso associati. Può essere interessante segnalare uno studio osservazionale sui pattern di trattamento del dolore nelle unità di terapia palliativa a livello europeo di recente pubblicazione che ha rilevato un’ampia variabilità nell’utilizzo di farmaci analgesici (sia oppioidi che non) fra i vari Paesi.14 Gli Autori di tale studio sostengono che la variabilità nell’utilizzo di oppioidi per il trattamento del dolore oncologico a livello europeo può essere legata a svariati fattori, fra cui si possono ipotizzare i prezzi dei farmaci, le prassi cliniche, le barriere legali e culturali rispetto all’utilizzo di tali farmaci.
Infine, risulta opportuno segnalare che il costo giornaliero di trattamento farmacologico di pazienti affetti da cancro stimato nel già citato studio italiano prospettico13 (€3,4-4,3) è in linea con in risultati del presente studio.

 

CONCLUSIONI

Il presente studio conferma che in Italia i farmaci oppioidi sono storicamente sottoutilizzati in termini sia di dosaggi medi prescritti che di durata della terapia. Le recenti decisioni dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) di rimborsare tutti i farmaci indicati per il trattamento del dolore oncologico (in particolare i farmaci oppioidi deboli del “secondo gradino” della scala analgesica OMS) e la sostanziale revisione della normativa che ne regolamenta prescrizione e distribuzione danno la possibilità al medico di avere a disposizione tutte le “armi terapeutiche” necessarie per trattare adeguatamente il dolore in pazienti affetti da cancro; i risultati di questo studio confermano che l’organizzazione di interventi educativi rivolti ai medici di medicina generale potrebbe rappresentare un’opportunità per le autorità sanitarie locali e nazionali di migliorare la qualità delle cure erogate, in ambito così importante come il trattamento del dolore terminale. L’impatto delle numerose revisioni normative e di rimborsabilità relative ai farmaci per il trattamento dolore va comunque ancora valutato attraverso una osservazione dei cambiamenti nei pattern prescrittivi e dei costi a carico del SSN successiva a tali manovre.


RINGRAZIAMENTI

Il presente studio è stato realizzato grazie a un finanziamento di Grunenthal Formenti.

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