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di Paola De Compadri1, Daniela Koleva1, Alberto Zaniboni2, Livio Garattini1

 

Parole chiave:

Valutazione economica

CCR

Terapia

Clinical trials

 

 

Abstract

Le modalità di somministrazione di una terapia e i correlati dosaggi sono variabili importanti per ottenere il massimo risultato in termini di rischio/efficacia, anche in patologie da cui non si può definitivamente guarire come nel Cancro al Colon Retto (CCR). Questo studio verte su due valutazioni economiche (VE), un’analisi costo conseguenze e un’analisi di minimizzazione dei costi, che hanno confrontato due diverse terapie utilizzate per il CCR: l’infusione continua (IC), la modalità tradizionale, e la crono-terapia (CrT), basata sui ritmi endogeni circadiani del sonno. Nelle due VE, quest’ultima è risultata essere il trattamento da privilegiare. L’obiettivo principale di questo studio è il verificare la validità e la trasferibilità, dal punto di vista del SSN italiano, dei risultati pubblicati. Sono stati ricalcolati i rapporti costo-efficacia delle due alternative a confronto, attraverso due simulazioni basate sugli stessi Clinical Trials (CTs), fonti di efficacia delle due VE. Sono stati applicate tariffe nazionali al consumo di risorse stimato nei CTs, mentre ulteriori informazioni sono state tratte dalla letteratura esistente e dalle VE stesse di riferimento; successivamente, i costi totali così ottenuti sono stati rapportati ai risultati degli end points di efficacia primari dedotti dai CTs di riferimento, per condurre delle analisi costo-efficacia (ACE) complete. I risultati a cui si è giunti conducono a conclusioni contrastanti con quelle delle due VE di riferimento, ambedue favorevoli alla CrT.

 


 

1    CESAV, Centro di Economia Sanitaria Istituto Mario Negri, Ranica (BG)
2    Casa di cura “Poliambulanza”, Reparto di Oncologia, Istituto Ospedaliero di Brescia

 


 

1. INTRODUZIONE

è ampiamente riconosciuto che le modalità di somministrazione di una terapia e i correlati dosaggi sono variabili importanti per ottenere il massimo risultato in termini di rischio/efficacia. Ciò rimane parimenti importante anche nei casi in cui non esistano, purtroppo,  terapie che permettano ai pazienti di guarirne definitivamente. A tale proposito, abbiamo analizzato due Valutazioni Economiche (VE) che hanno confrontato due modalità alternative di somministrazione di farmaci specifici per il Cancro al Colon Retto (CCR): l’infusione continua (IC) e la crono-terapia (CrT). La prima rappresenta la modalità tradizionale, la seconda, ipotizzabile come innovativa, si basa sui ritmi endogeni circadiani del sonno. Trattasi di un’analisi costo conseguenze (Focan)1 e di un’analisi di minimizzazione dei costi (Tampellini et al),2 le cui conclusioni sono risultate in ambedue i casi sostanzialmente favorevoli alla CrT.
L’obiettivo principale è stato quello di verificare la validità e la trasferibilità, nell’ambito del SSN italiano, dei risultati pubblicati; sono stati a tal fine ricalcolati i rapporti costo-efficacia delle due alternative a confronto, attraverso due simulazioni basate sugli stessi Clinical Trials (CTs) fonti di efficacia delle due VE citate (André et al,3 e Bertheault-Cvitkovic et al,4 nella prima simulazione; Lévi et al nella seconda5). Sono stati applicati prezzi e tariffe nazionali al consumo di risorse stimato nei CTs; ulteriori informazioni necessarie per completare le simulazioni riferite sono state tratte dalla letteratura esistente e dalle VE stesse di riferimento. Successivamente, i costi totali così ottenuti sono stati rapportati ai risultati degli end points di efficacia primari (sempre derivati dai CTs di riferimento), al fine di condurre delle analisi costo-efficacia (ACE) complete. In sintesi, si è trattato di un esercizio di carattere didattico mirato a verificare se, partendo dalle stesse premesse di efficacia e applicando le tecniche di VE in modo sistematico e conforme allo “stato dell’arte” della materia, i risultati da noi ottenuti erano sovrapponibili e coerenti con quelli già pubblicati che hanno adottato assunzioni e metodologie difformi.

2. MATERIALI E METODI

Due simulazioni sono state condotte, utilizzando 3 CTs relativi a due modalità di somministrazione della stessa terapia farmacologica per il trattamento del CCR: la prima simulazione (caso A) è stata basata sul CT di André et al, che analizza l’efficacia clinica della terapia in esame (composta da 3 principi attivi:  Fluorouracile, Calcio Folinato e Oxaliplatino) somministrata tramite IC e su quello di Bertheault-Cvitkovic et al, tramite CrT, il CT di Lévi et al, che analizza l’efficacia clinica della terapia tramite le due modalità di somministrazione in modo comparato. I primi due studi sono stati scelti perché utilizzati come fonte di efficacia nella VE di Tampellini et al, il terzo in quella di Focan.
Tutti i CTs sono stati condotti in Francia. I pazienti inclusi nei tre studi presentavano CCR metastatico e sono stati arruolati nei periodi seguenti: Ottobre 1995-Dicembre 1996 nel caso del CT di André et al, Settembre 1992-Luglio 1993 in quello di Bertheault-Cvitkovic et al, Maggio 1991-Febbraio 1993 in quello di Lévi et al. La Tabella 1 fornisce un quadro sinottico delle caratteristiche principali dei CTs utilizzati. Dato il tipo di somministrazione, i CTs sono stati tutti realizzati in ambito ospedaliero; peraltro, i dosaggi dei principi attivi e il numero dei corsi terapeutici sono risultati diversi nei tre studi.
Il punto di vista considerato nel nostro esercizio di simulazione è stato quello del Servizio Sanitario Nazionale (SSN); di conseguenza, sono stati stimati soltanto i costi sanitari (ivi inclusi eventuali contributi direttamente a carico del paziente, peraltro tutti di entità trascurabile).
Al fine di stimare i costi delle terapie per la cura del CCR, sono stati utilizzati i dosaggi medi stabiliti negli studi clinici; anche il numero di effetti collaterali è stato tratto dai CTs di riferimento.
La stima dei costi di somministrazione è stata invece dedotta per ambedue le simulazioni dalla VE di Tampellini at al.
Il consumo di risorse è stato valutato partendo dai 3 CTs; oltre ai costi del trattamento e della somministrazione, sono stati calcolati quelli degli effetti collaterali. In particolare, la stima dei costi (regime terapeutico e effetti collaterali) è stata effettuata applicando i costi unitari del SSN italiano riferiti al 2005 (Tabella 2), ricavati dalle fonti seguenti:
Prezzi dei Farmaci ottenuti dal Prontuario Farmaceutico Nazionale (PFN);
Tariffe Ministeriali per prestazioni in ambito ospedaliero (DRGs) e ambulatoriale.
I gruppi di pazienti delle due simulazioni (tratti dai CTs di riferimento) sono stati assunti come sostanzialmente comparabili; tuttavia, va sottolineata l’influenza che alcune caratteristiche non perfettamente omogenee dei pazienti potrebbero aver esercitato sui risultati ottenuti. Infatti, per quanto concerne la prima simulazione, è possibile notare che nel CT di André et al i pazienti ai quali era somministrata la IC presentavano un’età media più avanzata e erano stati tutti già sottoposti a chemioterapia prima del trattamento, rispetto ai pazienti ai quali era stata somministrata la CrT nello studio di Bertheault-Cvitkovic et al (100% vs 74%).
Per quanto riguarda la seconda simulazione, va sottolineato che nel CT di Lévi et al il sottogruppo CrT presentava un numero significativamente più elevato di pazienti sottoposti a intervento chirurgico per metastasi rispetto a quello IC (24% vs 8%).

3. CASO A

3.1 Costo Terapia
La prima simulazione è quella basata sui due CTs utilizzati nella VE di Tampellini et al. I pazienti hanno ricevuto il regime terapeutico Folfox4 somministrato tramite IC in due giorni, ogni due settimane, per bimestre. In caso di neutropenia, mucosite, diarrea di 3°- 4° grado, o eruzione cutanea di 3° grado, il dosaggio di 5FU avrebbe dovuto essere ridotto del 25%; tuttavia, poiché il numero di tali casi è risultato esiguo nel corso del CT, quindi non incidente di fatto sui valori medi, abbiamo ritenuto ragionevole per questo principio attivo monetizzare il dosaggio iniziale esposto (Tabella 3). Anche per il dosaggio di oxaliplatino è stata prevista una riduzione del 25% al verificarsi di trombocitopenia di grado 3° o diarrea di grado 4°; inoltre, è stata prevista una riduzione del 50% al verificarsi di trombocitopenia di grado 4° e da 85, a 65, fino a 50mg/m2 in caso di tossicità neuro-sensoria. Il trattamento veniva definitivamente interrotto al verificarsi di un’eventuale manifestazione cutanea di 4° grado. Il dosaggio di questo farmaco nel primo corso terapeutico è risultato effettivamente maggiore rispetto ai successivi, a causa degli effetti collaterali sopravvenuti.
Al fine di calcolare un costo medio della terapia per questo principio attivo, è stato quindi considerato il dosaggio medio indicato nel CT (79 mg/m2). Il dosaggio di calcio folinato è rimasto inalterato nel corso di tutto il CT.

Il costo medio per paziente relativo al numero medio di 10 cicli (assumendo una superficie corporea mediamente equivalente a m2=1,7) è risultato di € 5.872.

Per quanto riguarda la somministrazione degli stessi principi attivi tramite CrT, siccome gli indici di proliferazione cellulare6 a livello del midollo osseo umano e della mucosa orale e rettale sono più bassi, rispetto al resto della giornata, di circa il 50% tra mezzanotte e le h.4,00, la somministrazione di fluorouracile e di calcio folinato iniziava alle h.22,00, presentava un picco massimo (in termini di dosaggio) alle h.4,00 e terminava alle h.10,00; la somministrazione di oxaliplatino iniziava alle h.10,00 presentava un picco massimo (in termini di dosaggio) alle h.16,00 e terminava alle h.22,00. Considerando tutti i dosaggi somministrati, i dosaggi medi (definito in relazione alla tossicità) per corso terapeutico (4 giorni ogni 14) sono quelli indicati in Tabella 3. Applicando i già citati costi unitari del SSN ai dosaggi medi, il costo medio per paziente, definito in base al numero medio di 11 cicli, è risultato pari a € 8.441.

3.2 Costi Effetti Collaterali
La Tabella 4 fornisce analiticamente le informazioni necessarie per stimare i costi delle cure ipotizzate per gli effetti collaterali, nonché le loro fonti (prevalentemente riconducibili alla VE di riferimento). Al fine di ottenere un costo medio per paziente, i costi relativi alla cura di ogni effetto collaterale sono stati moltiplicati per il numero degli eventi e quindi divisi per il numero totale dei pazienti arruolati nei CTs.
Nel caso della leucopenia-neutropenia, il 54,4 % dei pazienti inclusi nel campione (31 su 57) aveva manifestato effetti collaterali di 3°-4° grado, ciò che avrebbe determinato la somministrazione di un’ulteriore terapia (4 iniezioni di Fattore Stimolante delle Cellule Granulocitarie); poiché tali eventi avversi si sono presentati 62 volte nel corso di 526 cicli, il costo medio paziente è stato stimato pari a €616,8. Quattro pazienti hanno sofferto di neutropenia febbrile, necessitando quindi di un ricovero ospedaliero che avrebbe generato un costo medio per paziente di €200. Nell’ipotesi di nausea-vomito curati tramite somministrazione di un antiemetico, assumendo la prescrizione di un setrone (da noi individuato nel granisetron), il costo medio per paziente sarebbe ammontato a €10,9. In caso di diarrea di grado 1°-3° (curata tramite somministrazione di loperamide) e di diarrea di 4° grado (curata in regime di day-hospital), il costo medio-paziente è stato stimato complessivamente in €10,2. Gli episodi di anemia curati tramite una trasfusione di sangue hanno condotto a una stima di costo medio equivalente a €29,5; in caso di trombocitopenia (sempre curata tramite una trasfusione di sangue) il costo medio sarebbe ammontato a €19,6. Infine, la neuropatia sensoria, verificatasi 22 volte nel corso del CT, avrebbe dato luogo a un costo medio per paziente di €6 qualora curata tramite somministrazione di gabapentin (versione generica).
L’albero decisionale in Figura 1 è strutturato in modo tale da raffigurare una sintesi delle stime del costo medio paziente relativo al trattamento degli eventi avversi da Folfox4 somministrato tramite IC.
Complessivamente, il costo totale della tossicità (costo medio-paziente) del regime Folfox4 somministrato tramite IC sarebbe risultato pari a €893.
Vengono ora analizzati i costi correlati alla tossicità nel caso di somministrazione CrT, stimati utilizzando un processo metodologico analogo a quello della IC. Al fine di ottenere un costo medio paziente, è stato necessario moltiplicare i costi unitari relativi alla cura degli effetti collaterali per il loro numero (considerando un totale di 497 cicli somministrati a 50 pazienti) e rapportarli al totale dei pazienti (Figura 2).
In caso di nausea-vomito di 3°-4° grado (30 eventi) si è ipotizzata la somministrazione di antiemetici, generando un costo medio-paziente di €53,4. Nell’ipotesi di anemia di 3°-4° grado (5 eventi) il costo medio-paziente sarebbe ammontato a €28. Gli episodi di diarrea di 4° grado (5 eventi) hanno condotto a una stima di costo medio-paziente pari a €34,5, quelli di diarrea di 1°-2°-3° grado (224 eventi) a €10,8, per un costo medio totale di €45,3. L’eritrodisestesia palmo-plantare (EPP) di 3° e 4° grado (10 eventi), curata tramite Vitamina B6, paracetamolo e lozione emolliente avrebbe dato luogo a un costo medio paziente di €3,8.
Il costo medio-paziente totale relativo alla tossicità della CrT sarebbe quindi risultato equivalente a €130,5 (Tabella 4), di gran lunga inferiore a quello stimato per l’IC.

3.3 Costi di Somministrazione
A fini di calcolo del rapporto costo-efficacia, sono stati quindi aggiunti i costi di somministrazione; per semplicità, tali costi, di variabile e difficile computo, sono stati ricavati direttamente dalla VE di Tampellini et al per rendere più omogeneo il confronto dei risultati.
In base alla VE citata, il costo di somministrazione per singolo corso terapeutico sarebbe ammontato a €192,5 (includendo il costo di ammortamento della pompa Melodie e quello di tutti gli altri dispositivi necessari per il suo funzionamento) nel caso della CrT e a €58 (includendo il costo di ammortamento della pompa Baxter e quello di tutti gli altri dispositivi necessari per il suo funzionamento) nel caso della IC. Considerando il trattamento complessivo, il costo medio paziente sarebbe risultato quindi equivalente a €2.118 (11 cicli terapeutici) per la CrT e a €580 (10 cicli terapeutici) per la IC.

3.4 Rapporto Costo-Efficacia
La sopravvivenza media dei pazienti (dedotta dai CTs di André et al e Bertheault Cvitkovic et al) e le stime dei costi medi complessivamente indotti tramite IC e CrT sono riassunte in Tabella 5. Il rapporto incrementale Costo Efficacia, espresso in termini di Costo per Mese di Sopravvivenza, risulterebbe pari a €499 utilizzando la CrT, al tempo stesso più efficace e più costosa della IC.

3.5 Analisi Sensibilità

La Tabella 6 mostra l’analisi di sensibilità degli elementi chiave della simulazione, condotta secondo i criteri indicati dal CESAV nella sua proposta di linee guida per la farmacoeconomia,7 cioè applicando l’“analisi degli estimi” che individua il caso più favorevole e quello meno favorevole. Relativamente all’efficacia, l’incertezza inerente il dato di sopravvivenza è stato valutata in base all’intervallo di confidenza (95%) stimato nei CTs. I costi sono stati fatti variare semplicemente in base a un intervallo convenzionale del ± 10%, trattandosi di stime puntuali.
I risultati dell’analisi hanno sostanzialmente confermato i risultati “base” della valutazione economica, oscillando il costo incrementale della CrT fra un minimo di €127 e un massimo di €3.691 per mese di sopravvivenza.

4. CASO B

4.1 Costo Terapia
La seconda simulazione è quella basata sul CT di Lévi et al,5 il quale ha anch’esso indagato il corso terapeutico di una combinazione dei medesimi principi attivi (oxaliplatino, fluorouracile, calcio folinato), somministrati alternativamente tramite CrT (8 cicli) o IC (6 cicli). Sebbene il CT non si esprima in realtà molto chiaramente in merito ai cambiamenti nei dosaggi standard programmati in caso di manifestazione di effetti collaterali, di seguito riportiamo i calcoli in base a quanto dedotto da un’attenta lettura del testo: per quanto riguarda la CrT, il dosaggio medio giornaliero di fluorouracile è aumentato a 700 mg/m2 (3500 mg/m2, in 5 gg) grazie alla mancanza di effetti collaterali gravi (superiori al primo grado). Diversamente, nel caso di somministrazione tramite IC, il dosaggio medio di fluorouracile per corso terapeutico (5 giorni ogni 16) è diminuito a 2500 mg/m2 .
Il dosaggio medio degli altri due principi attivi (oxaliplatino e calcio folinato) è rimasto uguale a quello standard per i primi 6 cicli e equivalente per entrambi i bracci del campione. Negli ultimi due cicli il dosaggio dell’oxaliplatino somministrato tramite CrT è aumentato del 12% (112mg/m2) e quello del fluorouracile del 25% (3125 mg/m2 ) rispetto ai precedenti dosaggi della IC, mentre il dosaggio del calcio folinato è rimasto inalterato.
Considerando che ogni paziente ha effettuato 6 corsi terapeutici in caso di IC e 8 in caso di CrT e utilizzando i dosaggi precedentemente citati, i costi dei due corsi terapeutici ammonterebbero a €5.014 per la IC (6 cicli) e a €6.938 per la CrT (8 cicli) (Tabella 3). Il costo terapia superiore della CrT rispetto alla IC, confermato anche da questo studio, sarebbe conseguenza della migliore tollerabilità di tale somministrazione, la quale determinerebbe un incremento del dosaggio medio e del numero di cicli terapeutici somministrati.

4.2 Costi Effetti Collaterali
La Tabella 7 riporta analiticamente le informazioni utilizzate per stime di costo degli effetti collaterali.
Va innanzitutto specificato che non è stato rilevato nessun caso di morte nel corso dei cicli somministrati (569 corsi per la terapia con IC e 732 corsi con CrT) ai 186 pazienti inseriti nello studio (93 per gruppo). Peraltro, il trattamento è stato sospeso, a causa di severi effetti tossici, nel doppio dei pazienti che assumevano IC rispetto a quelli che assumevano CrT. Sono stati ricoverati 29 pazienti trattati con IC e 9 con CrT per casi tossici gravi di 4° grado (peraltro, di tipo non specificato dagli Autori), i quali hanno richiesto un’ospedalizzazione dei pazienti stessi; considerando il DRG di riferimento più plausibile, il costo medio paziente per la cura di tali effetti collaterali sarebbe risultato equivalente a €543,2 nel caso di IC e a €168,6 nel caso di CrT.
La cura della mucosite di 3°- 4° grado, ipotizzando un ricovero in day-hospital, avrebbe dato luogo a un costo medio paziente di €601 nel caso di IC e di €70,5 nel caso di CrT; la cura della diarrea, ipotizzata anch’essa in regime di day-hospital, a €163,2 nel caso di IC e a €137,3 nel caso di CrT; la cura del vomito, ricorrendo alla somministrazione di un setrone (Granisetron), a €29,7 nel caso di IC e a €36,3 nel caso di CrT; infine, la neuropatia sensoria periferica di grado inferiore o uguale al terzo avrebbe generato, ipotizzando di ricorrere al Gabapentin, un costo medio paziente di €4,8 nel caso di IC e di €2,3 nel caso di CrT. Il costo medio paziente per la cura degli effetti collaterali sarebbe quindi complessivamente risultato equivalente a €1.341,9 per la IC e a €415 per la CrT. Anche i risultati derivanti da questo studio confermerebbero, quindi, la minore tossicità e il conseguente costo inferiore degli eventi avversi verificatisi in caso di somministrazione con CrT.

4.3 Costi di Somministrazione
Utilizzando, sempre per semplicità e confrontabilità, i costi di somministrazione stimati nella VE di Tampellini et al anche in questo caso (come nel caso A), il costo di somministrazione sarebbe risultato equivalente a €1.540 per la CrT (8 cicli terapeutici) e a €348 per la IC (6 cicli terapeutici).

4.4 Rapporto Costo-Efficacia
Considerando come beneficio la sopravvivenza media ricavata dal CT di Lévi (16,9 mesi per la IC e 15,9 mesi per la CrT), il confronto in termini di rapporto costo-efficacia sembrerebbe evidenziare una situazione favorevole alla terapia basata sulla IC, “dominante” in quanto al tempo stesso più efficace e meno costosa (Tabella 5).

4.5 Analisi Sensibilita’
La Tabella 6 mostra l’analisi di sensibilità degli elementi chiave anche per questa simulazione. Analogamente a  quanto effettuato nel caso A, l’incertezza relativa all’efficacia è stata valutata variando il dato di sopravvivenza in base all’intervallo di confidenza ottenuto nel CT (95%), mentre le stime puntuali di costo sono state modificate in base a un intervallo convenzionale del ± 10%. Anche i risultati dell’analisi degli “estremi” confermerebbero sostanzialmente i risultati di “base” della VE, sebbene la IC non sia risultata dominante rispetto alla CrT nel caso più favorevole a quest’ultima (€274 per mese di sopravvivenza).

5. DISCUSSIONE

Il presente studio ha cercato di verificare se, partendo dalle stesse premesse di efficacia, i risultati a cui può condurre una VE siano necessariamente sovrapponibili nel caso in cui divergano le metodologie applicate. Nelle nostre simulazioni il rapporto incrementale Costo-Efficacia è risultato pari a circa 500 euro per la CrT (al tempo stesso più efficace e più costosa della IC) nel caso A, mentre la IC è risultata dominante nel caso B, seppure in modo non schiacciante come è emerso dall’analisi di sensibilità. Tali risultati conducono a conclusioni sostanzialmente contrastanti con quelle delle due VE di riferimento (Tampellini e Focan), ambedue favorevoli alla CrT.
Nell’analisi di questi risultati, è necessario sottolineare alcuni limiti importanti delle VE condotte.
Un primo limite della presente analisi è stato quello di avere utilizzato le stime di costo relativamente alla somministrazione tramite pompe di infusione di un altro studio (Tampellini et al): dato l’onere e la criticità dei costi di somministrazione per la problematica in questione, tale stima avrebbe dovuto essere oggetto di un lavoro sperimentale aggiuntivo. Un secondo limite è stato quello di avere dovuto ricorrere a varie assunzioni (non sempre supportate in modo adeguato dalla letteratura esistente) in merito alla cura di alcuni effetti collaterali, per poi poterne stimare i costi. Ancora, va sottolineata l’influenza che alcune caratteristiche non perfettamente omogenee dei pazienti dei CTs avrebbero potuto esercitare sui risultati ottenuti: infatti, va rilevato che il CT di André et al (IC), diversamente da quello di Bertheault-Cvitkovic et al (CrT), presentava pazienti di età media più avanzata e precedentemente trattati con chemioterapia. Inoltre, nel CT di Lévi gli interventi chirurgici antecedenti per metastasi erano significativamente diversi tra i pazienti del gruppo CrT e IC (24% vs 8%). Più in generale, vanno sottolineati i limiti intrinseci dei tre CTs, tutti di fase 2, non randomizzati e quindi potenzialmente poco adatti alla realizzazione di VE. D’altro canto, riteniamo comunque positivo avere utilizzato contemporaneamente più CTs parzialmente diversi in termini di composizione dei campioni e durata della terapia, i quali ci hanno permesso di condurre due simulazioni complementari; questo approccio ha permesso di ottenere risultati più esaurienti per definizione. Avendo i risultati ottenuti nei due casi condotto a conclusioni finali non del tutto sovrapponibili fra loro, tale diversità potrebbe, appunto, essere riconducibile a differenze nelle caratteristiche dei pazienti dei CTs e alla lunghezza delle terapie (10-11 cicli nel caso A, 6-8 cicli nel caso B).
Per quanto concerne più specificamente i costi, in entrambe le simulazioni, come prevedibile, sono stati rilevati costi di terapia e somministrazione più elevati nel caso della CrT, mentre i costi degli effetti collaterali sono risultati sempre superiori nel caso della IC. Infatti, i minori effetti collaterali della CrT hanno implicato dosaggi superiori di chemioterapici e più cicli terapeutici, con conseguenti maggiori costi della terapia.
è importante sottolineare che i dati di efficacia ottenuti dal CT utilizzato nel Caso B sono risultati a favore della IC (seppur soltanto un mese in più) nel caso in cui si considerasse come end-point di efficacia la sopravvivenza media; invece, la risposta completa alla terapia (risposta al trattamento chemio-terapeutico e a quello chirurgico) sarebbe risultata a favore della CrT. Tale considerazione ci permette di affermare che anche la scelta dell’end-point di efficacia può influenzare il risultato finale.
Al di là dei limiti intrinseci delle simulazioni effettuate (in primis l’assenza di dati sperimentali), l’aspetto più interessante è quello di confrontare i nostri risultati con quelli delle due VE da cui è scaturita l’idea di condurre le nostre analisi (Tampellini et al e Focan).
La Tabella 8 riassume le differenze metodologiche principali rispetto al nostro studio. Innanzitutto, diversamente dalle due VE di riferimento, l’applicazione della tecnica di ACE ci ha permesso di calcolare il rapporto incrementale costo-efficacia, ottenendo un risultato esplicito e puntuale successivamente sottoposto ad analisi di sensibilità. In secondo luogo, diversamente da Tampellini et al che hanno utilizzato come fonti del consumo di  risorse la letteratura e un panel di esperti, anche per queste variabili la nostra prima simulazione (Caso A) si è avvalsa in modo più sistematico dei CTs di riferimento. Ancora, le voci di costo da noi monetizzate sono state in ambedue i casi la terapia, la sua somministrazione e la cura degli effetti collaterali, mentre nello studio di Tampellini et al non sono stati inclusi i costi della terapia. Rispetto allo studio di Focan, invece, la differenza principale è che nella seconda simulazione (caso B) abbiamo volutamente applicato i parametri di costo italiani, viste le finalità della nostra analisi.
I risultati relativi ai due studi citati, diversamente dai nostri, depongono a favore della CrT, giudicata conveniente rispetto alla IC, senza avere peraltro calcolato un rapporto costo-efficacia nel caso di Focan e avendo omesso i costi di somministrazione nel caso di Tampellini et al. Non volendo giudicare nemmeno i nostri risultati sufficientemente conclusivi, a causa dei rilevanti limiti precedentemente sottolineati, ci limitiamo a constatare l’arbitrarietà di determinate conclusioni rintracciabili in letteratura in situazioni di estrema incertezza in termini di efficacia della terapia, dalla cui lettura un operatore sanitario ignaro dei contenuti e dei limiti delle metodologie di VE può illudersi di trarre delle indicazioni utili ai fini decisionali nell’ambito della propria attività professionale. In assenza di informazioni sperimentali sufficientemente esaurienti, è importante essere consci del fatto che l’arbitrarietà delle numerose stime e assunzioni necessarie per condurre una VE può portare a conclusioni fuorvianti, spesso indotte anche dalle aspettative (più o meno interessate) che spingono gli Autori a condurre queste analisi.
In conclusione, questo studio ci è sembrato un utile esercizio didattico per dimostrare ai lettori non esperti di VE come l’applicazione di metodologie incomplete e il ricorso a molteplici assunzioni in assenza di dati sperimentali possano condurre a risultati discutibili e, in ultima analisi, a conclusioni arbitrarie qualora l’evidenza clinica non sia sufficientemente conclusiva e l’analisi dei costi non sia esaurientemente condotta.

 

Bibliografia

  1. Focan C. Pharmacoeconomic comparative evaluation of combination chronotherapy vs. standard chemotherapy for colorectal cancer. Chronobiology international 2002; 19(1):289-297.
  2. Tampellini M, Bitossi R et al. Pharmacoeconomic comparison between chronochemotherapy and folfox regimen in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer: a cost- minimisation study. Tumori  2004; 90:44-49.
  3. André T, Bensmaine MA et al. Multicenter Phase II Study of Bimonthly High-Dose Leucovorin, Fluorouracil Infusion, and Oxaliplatin for Metastatic Colorectal Cancer Resistant to the Same Leucovorin and Fluorouracil Regimen. J Clin Oncol 1999; 17(11):3560-3568.
  4. Bertheault-Cvitkovic F, Jami A et al. Biweekly Intensified Ambulatory Chronomodulated Chemotherapy With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 1996; 14(11):2950-2958.
  5. Lévi F, Zidani R, Misset JL. Randomised multicentre trial of chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in metastatic colorectal cancer. Lancet 1997; 350:681-686.
  6. Gholam D, Giacchetti S et al. Chronomodulated Irinotecan, Oxaliplatin, and Leucovorin-Modulated 5-Fluorouracil as Ambulatory Salvage Therapy in Patients with Irinotecan-amd Oxaliplatin-Resistant Metastatic Colorectal Cancer. The Oncologist, 2006; 11(10):1072-1080.
  7. Garattini L, Grilli R et al. A Proposal For Italian Guide-lines in Pharmacoeconomics. PharmacoEconomics 1995; 7(1):1-6.

 

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