Valutazione: 0/5 (0 Voti)

scarica pdf pdf_button

 


di Cerzani M,1 Pasina L,2 Clavenna A,3 Nobili A,2 Garattini L1

 

Parole chiave:

Review

Farmacoeconomia

FANS

 

 

Abstract

L’obiettivo dello studio è valutare la validità e la rilevanza delle Valutazioni Economiche (VE) condotte in Italia sui Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) nel periodo 2000-2005.
Le VE sono state individuate attraverso una ricerca nelle banche dati Embase, Medline e nel database interno del CESAV, utilizzando le seguenti parole chiave: “FANS”, “osteoartrite”,“Italia” e “costi”.
Dando per scontata una sostanziale equivalenza in termini di efficacia fra i vari FANS di questa revisione (quattro studi), si è esaminato particolarmente il diverso profilo di tollerabilità nel trattamento sintomatico dell’osteoartrite (OA) o dell’artrite reumatoide (AR).
La tecnica di VE adottata è sempre stata l’Analisi di Minimizzazione dei Costi (AMC), il punto di vista quello del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tutte le analisi sono risultate di breve periodo. Tre VE su quattro hanno fatto ricorso al modelling. Due VE sono ricorse a stime per le risorse consumate, la terza ha utilizzato i registri sanitari, la rimanente ha integrato dati presenti in letteratura con stime.
Alla luce della revisione condotta, non è possibile fornire agli operatori professionali del SSN alcuna indicazione utile ed affidabile in merito a quali scelte effettuare fra i vari FANS disponibili nella pratica clinica.

 


 

  1. CESAV, Centro di Economia Sanitaria, Istituto Mario Negri, Ranica (BG)
  2. Unità di Neuropsichiatria Geriatrica, Istituto Mario Negri, Milano
  3. Laboratorio di Salute Materno Infantile, Istituto Mario Negri, Milano

 


 

Gli antinfiammatori non steroidei (FANS) sono tra i farmaci più comunemente utilizzati a livello mondiale:1, 2 si stima infatti che almeno 30 milioni di persone ne facciano uso quotidianamente, sfruttando le loro proprietà antinfiammatorie e analgesiche. La maggior parte di questi farmaci viene impiegata per il trattamento dell’osteoartrite (OA), dell’artrite reumatoide (AR) e di altre patologie infiammatorie dell’apparato muscolo-scheletrico; di conseguenza, data la prevalenza di queste malattie nei soggetti anziani, i FANS rappresentano circa il 35-40% di tutte le prescrizioni nei soggetti di età superiore ai 60 anni.3
Nonostante gli indubbi benefici, questi farmaci sono associati a una significativa tossicità a livello gastrointestinale e renale.4  In particolare, le reazioni avverse gastrointestinali (dispepsia, ulcera peptica ed emorragie) costituiscono un problema clinico importante: diversi studi epidemiologici5  hanno infatti documentato un aumento significativo (da 2 a 5 volte) del rischio di ospedalizzazione per questi eventi avversi e (di quasi 4 volte) del rischio di morte nei pazienti che assumono questi farmaci rispetto a coloro che non li assumono. Inoltre, circa il 10-20% dei soggetti trattati con FANS sono costretti a sospendere o cambiare farmaco per la comparsa di dispepsia o di altri disturbi gastrici, anche se non è ancora stata sufficientemente documentata la relazione tra la gravità della sintomatologia e il rischio di sviluppare eventi avversi gastrointestinali (EAGI) quali ulcere, perforazioni, occlusioni o sanguinamenti.
Il rischio di effetti indesiderati durante l’assunzione di FANS risulta correlato all’età, alla presenza di una storia anamnestica di ulcera peptica, al tipo di FANS utilizzato, alla dose e alla durata del trattamento con FANS, alla concomitante somministrazione di corticosteroidi e/o anticoagulanti e, in misura minore, al sesso (femminile), al consumo di sigarette e alcool, alla presenza dell’Helicobacter pilori e di malattie cardiovascolari.6, 7
Un aspetto peculiare della prevenzione degli EAGI associati all’uso dei FANS è stato ed è tuttora rappresentato dall’associazione con farmaci gastroprotettori (FGP) (in particolare H2-antagonisti, inibitori della pompa protonica e misoprostolo).8  Questa prassi terapeutica è indicata solamente per i pazienti “ad alto rischio”, ma risulta molto diffusa e spesso abusata nella pratica clinica rispetto ai benefici attesi.
Recentemente, in seguito alla scoperta di due enzimi (ciclossigenasi 1 e 2, rispettivamente COX1 e COX2) implicati in maniera diversa nel meccanismo dell’infiammazione e della gastroprotezione, sono stati sintetizzati nuovi FANS più “selettivi”, in grado cioè di inibire prevalentemente la sola COX2 e quindi di risultare “meno gastrotossici”.9  Supportati anche dalla pubblicazione di due studi clinici randomizzati con gruppo di controllo,10 ,11 sono stati commercializzati due nuovi FANS (celecoxib e rofecoxib) dai prezzi elevatissimi per la categoria che, spinti da una imponente campagna promozionale basata sui loro presunti (anche se non del tutto chiaramente documentati) vantaggi di minor gastrolesività, avevano in breve tempo occupato una consistente area di mercato nelle terapie antinfiammatorie e analgesiche e in molti casi erano diventati i FANS di prima scelta, indipendentemente da qualsiasi considerazione relativa ai fattori di rischio per la gastrotossicità. È stata condotta anche una serie di studi di farmacoeconomia12, 13, 14, 15  per valutare se la sostituzione dei “vecchi” FANS “non selettivi” con i nuovi COX2 inibitori comportasse un risparmio in termini di spesa sanitaria e conseguentemente di riduzione dei costi correlati alla gestione e alla cura degli EAGI. Tutto ciò prima che venissero evidenziati i ben noti problemi di eventi avversi cardiovascolari (EAC) che recentemente hanno condotto al ritiro del rofecoxib e, più in generale, a un ridimensionamento del mercato dei COX2.
Alla luce di queste premesse, è stata condotta una ricerca bibliografica per identificare e selezionare gli articoli di farmacoeconomia che hanno valutato nel contesto italiano il rapporto costo-efficacia dei FANS per il trattamento del dolore nelle patologie osteoarticolari. E’ stata quindi effettuata una valutazione critica degli aspetti metodologici e dei risultati riportati negli studi selezionati, con l’obiettivo di testarne la validità e la rilevanza dal punto di vista degli operatori del Servizio Sanitario Nazionale (SSN).


MATERIALI E METODI

Gli studi inclusi in questa revisione sono stati individuati attraverso una ricerca effettuata nelle banche dati Embase, Medline e nel database interno del CESAV; quest’ultimo costituisce il riferimento italiano per il progetto EURONHEED (European Network of Health Economics Evaluation Databases) relativo al censimento di tutte le valutazioni economiche (VE) condotte in Europa.16
I criteri utilizzati per la selezione degli articoli da includere nella revisione sono stati il periodo di pubblicazione (dal 2000 al 2005), il riferimento al contesto prescrittivo italiano e la presenza di Autori italiani. Le parole chiave utilizzate nella ricerca sono state: “FANS”, “osteoartrite” in combinazione con “Italia” e “costi”. Sulla base di questi criteri sono state selezionate le VE complete,17  cioè gli studi che confrontano due o più tecnologie sanitarie in termini di risultati clinici ed economici.
Adottando come riferimento la metodologia impiegata in una revisione precedente,18  le quattro VE selezionate12,13,14,15 sono state valutate in base a una griglia di variabili riassunte sinotticamente in Tabella 1.
Dalla bibliografia delle quattro VE così selezionate sono stati successivamente estrapolati e recuperati gli articoli utilizzati come fonti delle evidenze di efficacia e sicurezza. In questo modo sono stati identificati altri sei articoli19, 20, 21, 22, 23, 24 di carattere prettamente clinico, dei quali è stata quindi valutata la validità e la rilevanza applicando il metodo del “critical appraisal”.25

 

RISULTATI

Aspetti generali
Solo quattro studi12,13,14,15 hanno pienamente soddisfatto i criteri di inclusione e sono stati inseriti in questa revisione. In tutti questi studi le terapie farmacologiche che risultano oggetto di valutazione economica sono costituite dai FANS e dagli FGP. In tre studi13,14,15 su quattro il confronto ha riguardato un FANS selettivo versus la categoria complessiva di tutti gli altri FANS non selettivi. In generale, dando per scontata una sostanziale equivalenza in termini di efficacia fra i vari FANS, l’ipotesi clinica principale riguardava un diverso profilo di tollerabilità nel trattamento sintomatico dell’osteoartrite (OA) o dell’artrite reumatoide (AR). A supporto delle differenze in termini di maggior sicurezza e tollerabilità fra le alternative in esame, in due VE12,15 sono stati citati studi presenti in letteratura, nelle due rimanenti13,14 sono stati utilizzati dati di prescrizione relativi a un campione di medici di medicina generale (MMG) di una ASL, sottoponendo a confronto le prescrizioni di FANS e FGP prima e dopo la messa in commercio del rofecoxib.
Dal punto di vista economico, la tecnica di VE adottata è sempre stata quella dell’Analisi di Minimizzazione dei Costi (AMC), assumendo le alternative analizzate come parimenti efficaci. Essendo tutte le analisi di breve periodo, in nessuno studio è stato necessario applicare il tasso di sconto. Tre VE su quattro12,13,15 hanno fatto ricorso al modelling; conseguentemente in tali studi il setting è virtuale. Il punto di vista adottato è sempre stato quello del SSN; quindi, nessuno studio ha considerato i costi indiretti riconducibili alle conseguenze professionali delle malattie per i pazienti.
Per quanto riguarda le fonti informative, due VE12,13 sono ricorse a stime per le risorse consumate, la terza ha utilizzato i registri sanitari,14 la rimanente ha integrato dati presenti in letteratura con stime.15 In quasi tutti gli studi, le fonti dei costi unitari sono state i prezzi per i farmaci, le tariffe per l’assistenza ospedaliera e ambulatoriale. In tre VE12,13,15 (quelle che sono ricorse al modelling) la robustezza dei risultati è stata sottoposta ad analisi di sensibilità.
Per quanto concerne la ”sponsorizzazione”, tre studi12,13,15 sono stati finanziati da aziende farmaceutiche, mentre nel quarto14 non è stato dichiarato nessun finanziamento; peraltro, tale studio è parso essere il naturale follow-up di uno dei tre sponsorizzati,13 essendo firmato dallo stesso gruppo di studio e ambientato nel medesimo setting. In tutti i casi i risultati si sono sempre rivelati favorevoli ai prodotti degli sponsor.
Sotto il profilo metodologico, va ulteriormente sottolineato che l’analisi delle tre VE in cui sono stati considerati i coxib prescinde volutamente dagli EAC successivamente segnalati, in quanto gli studi considerati in questa revisione erano già stati pubblicati prima del ritiro del rofecoxib per EAC e del conseguente “effetto classe” sui coxib.
Per consentire una valutazione più sistematica dei diversi studi inclusi in questa revisione, l’analisi critica viene proseguita discutendo ciascuna VE sotto il profilo sia clinico che economico.

Aspetti specifici dei singoli studi analizzati
Uno schema riassuntivo dei principali risultati dei singoli studi è riportato in Tabella 2. Di seguito vengono analizzati in maniera sistematica i quattro studi selezionati.

 

STUDIO 112


Nimesulide vs Diclofenac

Disegno generale
L’obiettivo principale di questo studio è stato quello di stimare i costi derivanti da un trattamento di due settimane con nimesulide versus diclofenac in pazienti affetti da OA in Francia, Italia e Spagna. Per quanto concerne le valutazioni di farmacoeconomia, ci soffermeremo in maniera specifica solamente sull’analisi relativa al contesto italiano. I costi sono stati stimati sviluppando un modello ad albero decisionale, in cui sono state inserite le probabilità di sviluppare EAGI come parametri principali. Questi dati sono stati estrapolati dai risultati di una metanalisi condotta ad hoc, in cui gli EAGI sono stati raggruppati secondo categorie predefinite o come singoli eventi: nausea-vomito-dispepsia, pirosi-gastralgia, erosione gastrica, diarrea, dolori addominali e costipazione. Sono stati invece esclusi, perché non riportati nei singoli clinical trials (CTs) considerati, gli EAGI più gravi, quali, ad esempio, le ulcere gastriche e duodenali, i sanguinamenti e le perforazioni gastrointestinali.

Sono stati considerati i costi diretti relativi ai farmaci, all’assistenza ambulatoriale e a quella ospedaliera. I consumi di nimesulide e diclofenac sono stati dedotti dai CTs inclusi nella metanalisi, mentre gli autori si sono affidati a un expert panel, costituito ad hoc e composto da un numero imprecisato di MMG, per la valutazione dei FGP e dei costi dell’assistenza ospedaliera e ambulatoriale. La valorizzazione delle risorse consumate è stata effettuata utilizzando i prezzi di mercato per i farmaci e le stime dell’expert panel per l’assistenza ambulatoriale. Non essendo stati giudicati da parte dell’expert panel gli EAGI di gravità tale da richiedere il ricovero, i costi derivanti dall’assistenza ospedaliera sono stati ipotizzati nulli.

Valutazione critica
I principali limiti di questo studio sono legati alle modalità con cui sono stati stimati sia il rapporto beneficio/rischio sia i costi.

a. Non è stata riportata la strategia di ricerca e non sono stati esplicitati i criteri di inclusione e di esclusione dei CTs per la metanalisi. Inoltre, non sono state specificate le modalità di estrazione dei dati: essendo stato utilizzato come misura d’esito il tasso di EAGI per paziente/settimana (non calcolabile in base a quanto riportato nei CTs inclusi nella metanalisi), è verosimile che siano stati utilizzati i dati grezzi, ma anche questo aspetto non è specificato nella sezione dei metodi.

b. Gli studi inclusi nella metanalisi19,20,21 risultano estremamente eterogenei (Tabella 3): esiste una grande variabilità per quanto riguarda la dimensione del campione (83-279 pazienti), la durata dello studio, la patologia, l’età dei pazienti e la distribuzione per genere (il rapporto donne/uomini varia da 1,6 a 5,4). Inoltre, salvo in un caso,19 mancano le informazioni relative ai trattamenti farmacologici ammessi durante i CTs e all’eventuale assunzione di terapie concomitanti da parte dei partecipanti (aspirina a basso dosaggio, farmaci dotati di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale, FGP, ecc).

c. Dai CTs non sembrano emergere differenze clinicamente così rilevanti nella tollerabilità (incidenza di EAGI) della nimesulide versus diclofenac, trattandosi di differenze statisticamente non significative in due studi19,21 e al limite della significatività (p=0,042) solamente in uno.20

d. Dall’analisi dei risultati della metanalisi si osserva un tasso maggiore di EAGI nei pazienti trattati con diclofenac rispetto a quelli trattati con nimesulide, rispettivamente 3,7 (IC 95% 3,1-4,5) vs 2,2 (IC 95% 1,8-3,0) per 100 pazienti/settimana; peraltro, stratificando per tipo di evento, l’unica differenza significativa che emerge è quella relativa alla categoria nausea-vomito-dispepsia: 3,2 (IC 95% 2,6-3,9) per 100 pazienti/settimana per diclofenac vs 1,9 (IC 95% 1,4-2,6) per nimesulide. Trattare 100 pazienti per una settimana con nimesulide rispetto al trattamento con diclofenac comporterebbe quindi una diminuzione del tutto trascurabile (1,3 casi) di EAGI minori (nausea-vomito-dispepsia).

e. Per quanto riguarda la stima dei costi, sembra alquanto discutibile la scelta di ipotizzare un periodo di trattamento di sole 2 settimane, soprattutto in considerazione del fatto che l’OA è una patologia cronica.

f. L’attendibilità delle stime di costo risulta palesemente inficiata dal tipo di fonte informativa, avendo gli Autori fatto prevalentemente ricorso a un expert panel (di cui non è stata resa nota nemmeno la numerosità) per stimare il consumo di risorse e la valorizzazione delle stesse.

Conseguenze sulla pratica clinica
Per tutti questi motivi, i risultati di questa VE sembrano molto discutibili e di assai dubbia utilità dal punto di vista dei processi decisionali nell’ambito del SSN.

 

STUDIO 213


Rofecoxib vs FANS non selettivi

Disegno generale
L’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare i costi derivanti da trattamenti con FANS non selettivi versus rofecoxib, alla luce della presunta migliore tollerabilità gastrointestinale di quest’ultimo e della conseguente riduzione nella coprescrizione di FGP.
I dati relativi alla diversa tollerabilità gastrica, espressi indirettamente come consumi di FGP, sono stati ricavati da uno studio osservazionale monocentrico condotto dagli stessi autori e incorporato nella VE. Più specificamente, la probabilità e il costo delle co-prescrizioni di FGP associate ai FANS sono stati ricavati da un’osservazione longitudinale di 2 anni (1997-1999) effettuata sui 320 MMG dell’ASL di Ravenna, per un totale di 365.155 pazienti, di cui 56.827 affetti da una non meglio precisata forma di artrosi. Peraltro, per quanto riguarda la probabilità di assumere FGP con rofecoxib rispetto ai FANS tradizionali, sono stati considerati solamente 21 MMG (un sottocampione pari quindi al 6,5% del totale dei MMG dell’ASL di Ravenna) selezionati in base alla loro rispondenza ai parametri tecnologici richiesti dalla rete di monitoraggio, per un totale di 2.935 pazienti. Su questi pazienti è stata valutata la variazione dei comportamenti prescrittivi prima (18 mesi antecedenti) e dopo (3 mesi) l’introduzione in commercio di rofecoxib nel periodo 1999-2000. Il confronto della prescrizione di FGP è stato quindi effettuato tra il sottogruppo di 1.764 pazienti trattati con FANS convenzionali nei 18 mesi antecedenti al lancio di rofecoxib e quello dei 50 pazienti trattati con rofecoxib nei 3 mesi successivi (Figura 1).

Valutazione critica
Questo studio presenta numerosi limiti metodologici.

a. In generale, non è affatto chiaro il motivo per cui gli Autori abbiano deciso di stimare i costi attraverso un modello in cui sono stati “combinati” orizzonti temporali così diversi, invece di utilizzare più semplicemente i dati omogenei dell’ultimo periodo di studio, cioè quello in cui anche il rofecoxib era presente sul mercato.

b. Emerge fin da subito evidente un eccessivo sbilanciamento tra i due sottogruppi (rapporto 1:30) che pone seri interrogativi sulla validità dei successivi confronti in termini di co-prescrizioni di FGP. In particolare, data l’esigua numerosità del campione rofecoxib (50 pazienti), andrebbe almeno specificata la loro distribuzione fra i MMG, essendo in forma teorica tutti potenzialmente riconducibili anche a un solo MMG (mediamente 84 pazienti per MMG).

c. Non viene fornita alcuna informazione sulla confrontabilità tra i pazienti (afferenti ai 21 MMG) che hanno continuato lo studio e quelli precedentemente considerati. Non è quindi dato sapere quanto i 2.935 pazienti analizzati siano in realtà rappresentativi del totale dei 56.827 soggetti dell’ASL di Ravenna affetti da OA su cui sono stati calcolati i costi medi per FGP.

d. Un altro aspetto critico connesso è la durata dei periodi utilizzati per il confronto prima e dopo l’introduzione del rofecoxib (18 mesi vs 3 mesi). Uno sbilanciamento temporale così palese potrebbe compromettere in maniera clinicamente significativa la comparabilità del numero di EAGI e del conseguente utilizzo di FGP, a tutto favore dei soggetti trattati con rofecoxib.

e. Dal punto di vista economico, la VE appare assai incompleta, dal momento che sono stati stimati solo i costi dei farmaci, oltretutto con modalità di calcolo spesso poco trasparenti.

f. Il costo medio giornaliero stimato per l’utilizzo di FGP nel sottogruppo FANS tradizionali potrebbe essere sovrastimato rispetto a quello registrato nel gruppo in trattamento con rofecoxib, vista la palese discrepanza degli orizzonti temporali di riferimento (vedi punto d).

Conseguenze sulla pratica clinica
Alla luce di tutte queste considerazioni, le indicazioni fornite dallo studio appaiono troppo arbitrarie per poter essere giudicate rilevanti dal punto di vista dei processi decisionali nell’ambito del SSN.

 

STUDIO 314


Rofecoxib vs FANS non selettivi

Disegno generale
Il presente studio appare il naturale follow up di quello appena discusso,13 essendo stato condotto dagli stessi Autori con i dati ricavati dai comportamenti prescrittivi di un gruppo di 30 MMG della ASL di Ravenna. Sotto il profilo metodologico le differenze principali rispetto al precedente sono rappresentate da una maggiore ampiezza del campione in questo studio, nonché dall’inclusione dei costi dei ricoveri ospedalieri per EAGI e dall’assenza di ricorso a forme di modelling.

Valutazione critica
Nonostante l’apparente maggior solidità di impianto rispetto allo studio precedente, anche questa VE sembra caratterizzata da limiti affatto irrilevanti.

a. Il confronto è comunque avvenuto anche in questo caso tra due gruppi assai sbilanciati per numerosità: 2.944 pazienti per i FANS convenzionali vs 487 per il rofecoxib (rapporto 1:6).

b. Emerge ancora evidente lo squilibrio temporale, ancorché meno rilevante rispetto allo studio precedente, fra i due gruppi analizzati: 18 mesi per i FANS tradizionali vs 12 per rofecoxib.

c. Dei 487 pazienti che costituiscono il gruppo di trattati con rofecoxib, ben il 70% (341) sono costituiti da un sottogruppo di pazienti che, prima dell’immissione in commercio di rofecoxib, erano trattati con FANS convenzionali, mentre solo 146 pazienti possono essere considerati a tutti gli effetti casi incidenti, ovvero soggetti che iniziano tout court il trattamento con rofecoxib e quindi non hanno una “storia pregressa” di ricorso ai FANS; per nessuno di questi sottogruppi è dato sapere se presentassero caratteristiche clinico-epidemiologiche significativamente diverse.

d. È interessante notare come il gruppo rofecoxib sia soggetto a un numero di prescrizioni multiple significativamente superiore rispetto al gruppo FANS convenzionali (82,1%, vs 63,7% , p<0,001); peraltro tali dati non vengono commentati, sollevando ulteriori perplessità sulla comparabilità dei due sottogruppi.

e. Anche il confronto delle co-prescrizioni di FGP è stato effettuato in gruppi estremamente sbilanciati sul piano della numerosità (1.747 nel gruppo FANS convenzionali versus 89 nel gruppo rofecoxib). Comunque, il dato più interessante emerso dal confronto è che, sebbene in totale si osservi una minor prescrizione di FGP nel gruppo rofecoxib, si registra un incremento quasi del 50% di prescrizioni degli inibitori della pompa protonica nel gruppo rofecoxib, laddove invece sarebbe stato logico aspettarsi una riduzione.

f. Va evidenziata la pressoché identica proporzione di EAGI gravi che richiedono un ricovero ospedaliero nei due gruppi di trattamento (6,11 pazienti/anno per i FANS tradizionali vs 6,13 pazienti/anno per il rofecoxib), uno degli outcomes maggiormente enfatizzati per supportare il miglior profilo beneficio/rischio dei nuovi coxib.

g. Per quanto concerne gli aspetti farmacoeconomici, l’attendibilità dei costi stimati non può non risentire sia dell’utilizzo di due orizzonti temporali diversi, sia del ricorso a campioni di pazienti differenti a seconda della tipologia di costo considerata. Più specificamente, per i costi dei farmaci gli Autori hanno fatto riferimento solo ai pazienti del campione che avevano ricevuto più di una prescrizione di antinfiammatori (FANS=1.876, rofecoxib=400), mentre per i ricoveri al campione totale (FANS=2.944, rofecoxib=487).

h. A fronte della già sottolineata equivalenza nell’incidenza delle ospedalizzazioni per EAGI nei due sottogruppi (vedi punto g), i costi divergono a causa della valorizzazione dei ricoveri effettuata con diversi non ben specificati DRG medi, dai valori monetari decisamente superiori per il gruppo FANS convenzionali rispetto al gruppo rofecoxib (rispettivamente, €3.785 vs €2.630).

i. Il limite economico più evidente dello studio appare comunque quello relativo alle modalità di calcolo e presentazione del confronto fra i costi dei due gruppi. Infatti, nel caso dei costi dei farmaci, gli Autori hanno alternativamente utilizzato i “costi medi” e i “costi medi ponderati”, non specificando peraltro i criteri di ponderazione; nel caso dei ricoveri ospedalieri, gli Autori hanno esposto solamente i costi giornalieri totali (FANS =€186,66 per 18 ricoveri; rofecoxib =€21,62 per 3 ricoveri), senza minimamente tener conto della diversa numerosità dei due sottogruppi e quindi falsando completamente il confronto. Infatti, qualora avessero più correttamente calcolato i costi medi per paziente riferiti ai totali dei due sottogruppi, le differenze tra i due gruppi sarebbero risultate del tutto trascurabili (FANS=€0,06 e rofecoxib=€0,04); rofecoxib non sarebbe così apparsa come l’alternativa economicamente più conveniente, dal momento che nemmeno per i costi farmacologici aveva presentato vantaggi significativi (costo medio ponderato/die nei casi incidenti: rofecoxib = €1,88 vs FANS = €2,03, p=0,058; costo medio ponderato/die nei casi prevalenti: rofecoxib =  €1,87 vs FANS = €1,46, p = 0,001).

Conseguenze sulla pratica clinica
Tutte queste considerazioni rendono anche questo studio di assai dubbia utilità dal punto di vista del SSN, a dispetto del fatto che sia stato pubblicato su un’autorevole rivista internazionale nel campo della reumatologia.

 

STUDIO 415


Celecoxib vs FANS tradizionali

Disegno generale
L’obiettivo principale di questo studio è stato quello di valutare i costi diretti del trattamento sintomatico dell’OA (inclusi i costi iatrogeni indotti dagli EAGI) in due alternative terapeutiche: il celecoxib e la categoria dei FANS tradizionali.
I costi sono stati stimati utilizzando un modello ad albero decisionale che simulava un ciclo di terapia della durata di 6 settimane; tale modello è stato costruito utilizzando come parametri le probabilità di manifestare EAGI estrapolate da tre studi clinici22,23,24 in cui il celecoxib è stato confrontato con tre FANS diversi (naprossene, diclofenac e ibuprofene). Le probabilità riferite ai tre FANS sono state estese dagli Autori all’intera classe dei FANS tradizionali. I costi diretti indagati sono stati i farmaci, l’assistenza ambulatoriale e quella ospedaliera. I consumi di farmaci sono stati stimati in base alle DDD (Defined Daily Doses) per il celecoxib (200 mg/die) e alle PDD (Prescribed Daily Doses) per la classe dei FANS; queste ultime sono state dedotte dai dati di consumo riferiti al mercato italiano complessivo. Le probabilità di assistenza ambulatoriale e ricovero ospedaliero per il trattamento di EAGI da FANS sono state ricavate da uno studio osservazionale multicentrico26  condotto in Italia. La valorizzazione delle risorse è avvenuta in base ai prezzi di mercato per i farmaci (rispettivamente il prezzo al pubblico per celecoxib e il costo medio terapia giornaliero per i FANS), secondo i costi riportati nello studio italiano appena citato per l’assistenza ambulatoriale e quella ospedaliera.

Valutazione critica
I rilievi critici relativi a questo studio si concentrano sulle principali assunzioni clinico-epidemiologiche alla base del modello costruito per valutare il profilo di beneficio/rischio del celecoxib rispetto agli altri FANS.

a. Il periodo di sei settimane assunto per la comparsa di EAGI è eccessivamente breve, soprattutto per quanto concerne quelli più gravi, per i quali il vantaggio dei coxib sembra completamente perdersi dopo un’esposizione di 12 mesi. Anche le assunzioni dei tempi per sviluppare sintomi GI e ulcere/sanguinamenti/perforazioni (rispettivamente, una e tre settimane) sembrano assai difficili da giustificare in base alla letteratura esistente e appaiono esclusivamente strumentali al limitato orizzonte temporale del modello. Ad esempio, uno dei due studi citato dagli Autori a supporto della loro scelta27 non è altro che una rassegna della letteratura sui costi degli EAGI causati dai FANS.

b. Gli studi clinici utilizzati per stimare gli EAGI nell’esercizio di modelling presentano una notevole eterogeneità in termini di disegno dello studio, numerosità dei campioni, tipi di FANS studiati, dosaggi impiegati, misure di outcomes e durata del trattamento. Delle quattro referenze citate solo lo studio CLASS sembra possedere validi requisiti metodologici, al di là del fatto che siano poi stati parzialmente disattesi in sede di pubblicazione.28 Lo studio di McKenna22 raggruppa in maniera arbitraria i dati di tre CTs, due relativi all’OA e uno all’AR, al fine di costruire un’unica misura di outcome (indicato nello studio come “end-point combinato”) per gli EAGI (Tabella 4). Oltretutto, i tre CTs analizzati valutavano solamente dispepsia, nausea o dolore addominale, escludendo quindi gli EAGI più significativi e rilevanti sul piano clinico. Di basso valore sul piano metodologico risulta pure l’altro studio citato.23 Trattasi di una review in cui vengono manipolati i dati ottenuti da 8 Randomized Clinical Trials (RCTs), raggruppando arbitrariamente soggetti affetti da OA o AR (in terapia con celecoxib vs un qualunque FANS), al fine di costruire un modello ad albero mirato a valutare gli EAGI in 6 mesi di trattamento con celecoxib o FANS. Nonostante 7 studi fossero stati condotti su 12 settimane e solamente uno su 24, la probabilità cumulativa dell’insorgenza di EAGI è stata stimata per un periodo di trattamento di 6 mesi. Arbitraria appare anche la citazione da parte degli Autori dei risultati preliminari dello studio SUCCESS,24 non ancora pubblicato ai tempi dello studio.

c. Un ulteriore limite molto importante è rappresentato dall’eterogeneità dei dosaggi dei farmaci utilizzati nei diversi CTs sopra citati. A questo riguardo, è opportuno ricordare che anche il dosaggio al quale viene somministrato il FANS può rappresentare un fattore importante nella valutazione del rapporto beneficio/rischio e in particolare della tollerabilità.

Conseguenze sulla pratica clinica
Riassumendo, tutte le perplessità sollevate dalle molteplici assunzioni effettuate per stimare le probabilità di EAGI sembrano influenzare in modo rilevante la successiva valutazione dei costi, rendendo anche i risultati di questo studio di dubbia utilità dal punto di vista del decision making nell’ambito del SSN.


 

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE

Le quattro VE analizzate in questa revisione presentano numerosi limiti di carattere metodologico che compromettono in maniera importante la validità dei risultati ottenuti e la loro trasferibilità nella pratica clinica. Questi limiti riguardano, in misura variabile a seconda dello studio, sia la metodologia degli eventuali lavori clinici selezionati per definire i criteri di utilizzo, efficacia e sicurezza dei FANS analizzati, sia quella delle valutazioni di carattere farmacoeconomico, sia le modalità con cui vengono combinati i dati di efficacia con quelli di costo.
Un primo bias è rappresentato in generale dai criteri di selezione degli studi scelti per predisporre i modelli di analisi farmacoeconomica. Sono stati infatti sempre utilizzati studi che forniscono risultati a favore dei farmaci “sponsorizzati”, ancorché privi di una metodologia farmacoepidemiologica adeguata per la valutazione del profilo di beneficio/rischio delle diverse tipologie di FANS analizzati. Questi limiti hanno una ricaduta diretta anche sulla valutazione dei costi. In particolare, la mancanza di dati e riferimenti metodologicamente validi e rilevanti sul piano clinico (numerosità del campione, criteri di selezione dei pazienti, omogeneità dei gruppi confrontati, periodo di osservazione dell’esposizione ai farmaci, durata del trattamento e outcome analizzati) e su quello della tollerabilità dei diversi FANS, valutata nella maggior parte dei casi su EAGI minori che maggiormente risentono della soggettività e della variabilità individuale (e non su quelli maggiori quali ulcere, sanguinamenti o perforazioni), sembrano aver “spianato la strada” a manipolazioni statistiche mirate a costruire un profilo di costo/beneficio “sempre favorevole” ai nuovi FANS (nimesulide e coxib).
Anche, il fatto di considerare come “omogeneo” nella maggior parte dei casi il profilo di tollerabilità gastrointestinale dei FANS tradizionali costituisce un’assunzione molto forte, in quanto, come documentato da vari studi clinici, i diversi FANS presentano un profilo di rischio di EAGI spesso eterogeneo.5
In generale, va sottolineato anche lo stridente contrasto fra la cronicità caratteristica della patologia osteoarticolare e gli orizzonti temporali di breve periodo utilizzati negli studi analizzati. Una selezione e una stadiazione dei pazienti in relazione alle diverse tipologie di rischio avrebbe sicuramente contribuito a fornire un quadro più realistico degli eventuali vantaggi clinici e economici dei diversi FANS analizzati (in particolare di quelli più recenti).
Sempre da un punto di vista metodologico, i quattro studi possono essere grossomodo distinti fra quelli che fanno riferimento a studi clinici per estrapolare i dati di efficacia e sicurezza12,15 e quelli che utilizzano dati di prescrizione in setting locali.13,14 Peraltro, in nessun caso gli Autori intervengono con metodologie appropriate per bilanciare o correggere gli eventuali bias correlati alla selezione dei pazienti nei gruppi di trattamento che vengono successivamente confrontati per le valutazioni di farmacoeconomia, diversamente da quanto accade in altri studi di farmacoeconomia relativi a contesti internazionali,29 ,30  le cui conclusioni appaiono più difendibili sul piano metodologico, e quindi più trasferibili nella pratica clinica di tutti i giorni, proprio perché non enfatizzano acriticamente vantaggi ad oggi non ancora completamente documentati sul piano clinico e quindi tanto meno sostenibili sul piano della farmacoeconomia.
Concludendo, alla luce della revisione da noi condotta sugli studi di farmacoeconomia relativi ai FANS per il trattamento delle malattie OA condotti nel contesto italiano, non ci sembra possibile fornire agli operatori professionali del SSN alcuna indicazione utile ed affidabile in merito alla scelta nella pratica clinica fra i vari FANS disponibili, in quanto tutte le VE analizzate hanno presentato limiti metodologici assai rilevanti, presumibilmente influenzati anche dagli interessi degli sponsors, che ne pregiudicano a priori l’attendibilità dei risultati.

 

Bibliografia

  1. Cullen DJ, Seager JM, et al. Pharmacoepidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drug use in Nottingam general practice. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:177-185.
  2. Jones R. Nonsteroidal anti-inflammatory drug prescribing: past, present and future. Am J Med 2001; 110:4S-7S.
  3. Brooks P. Use and benefit of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1998; 104:9S-13S.
  4. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1999; 340:1888-1899.
  5. Hernandez-Diaz S, Rodriguez LAG. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation. An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med 2000; 160:2093-2099.
  6. Seager JM, Hawkey CJ. Indigestion and non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2001; 323:1236-1239.
  7. Dieppe P, Bartlett C, et al. Balancing benefit and harms: the example of non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2004; 329:31-34.
  8. Hooper L, Brown TJ, et al. The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review. BMJ 2004; 329:948-957.
  9. FitzGerald GA, Patrono C. The coxib, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345:433-442.
  10. Silverstein FE, Faich G, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the ClASS study. A randomised controlled trial. Celeoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000; 284(10):1247-1255.
  11. Bombardier C, Laine L, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR study group. N Engl J Med 2000; 343(21):1520-1528.
  12. Tarricone R, Martelli E, et al. Economic Evaluation of Nimesulide versus Diclofenac in the treatment of osteoarthritis in France, Italy and Spain. Clin Drug Invest 2001; 21(7):453-464.
  13. Russo P, Attanasio E, et al.Una prima valutazione economica dell’impiego di rofecoxib versus FANS convenzionali nell’artrosi. Pharmacoeconomics Italian Research Articles 2001; 3(2):81-89.
  14. Russo P, Capone A, et al. Pharmacoutilization and costs of osteoarthritis: changes induced by the introduction of a cyclooxygenase-2 inhibitor into clinical practice. Rheumatology 2003; 42:879-887.
  15. Lucioni C, Chiroli S, et al. Analisi di costo della terapia con celecoxib vs FANS tradizionali nell’artrosi in Italia. Pharmacoeconomics Italian Research Articles 2003; 5(1):23-34.
  16. De Compadri P, Cornago D, Gonzales N. Il progetto europeo EURONHEED: un’ulteriore opportunità di sviluppo della farmacoeconomia? Economia & Politica del farmaco 2004; 1(3):30-33.
  17. Drummond M, O’Brien B, et al (edizione italiana di: Fattore G, Garattini L, Lucioni C). Metodi per la valutazione economica dei programmi sanitari. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2000.
  18. Garattini L, Li Bassi L, et al. Gli studi di farmacoeconomia in Italia. Una rassegna della letteratura esistente. Economia & Politica del farmaco 2004; 1(1):28-37.
  19. Porto A, Conceiçáo R, et al. Gastroduodenal tolerability of nimesulide and diclofenac in patients with osteoarthirtis. Curr Ther Res 1998; 59(9):654-665.
  20. Huskisson EC, Macciocchi A, et al. Nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee; an active controlled equivalence study. Curr Ther Res 1999; 60:253-265.
  21. Wober W. Comparative efficacy and safety of nimesulide and diclofenac in patients with acute shoulder, and a meta-analysis of controlled studies with nimesulide. Rheumatology 1999; Suppl.1:33-38.
  22. McKenna F, Arguelles L, et al. Upper gastrointestinal tolerability of celecoxib compared with diclofenac in the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2002; 20:35-43.
  23. Burke TA, Zabinski RA, et al. A framework for evaluating the clinical consequences of initial therapy with NSAIDs, NSAIDs plus gastroprotective agents or celecoxib in the treatment of arthritis. Pharmacoeconomics 2001; 19(Suppl 1):33-47.
  24. Goldstein JL. Significant reduction in serious upper gastrointestinal (UGI) events with celecoxib, a COX-2 specific inhibitor, compared with conventional NSAIDs. The SUCCESS I TRIAL. Gastroenterology 2001;120(Suppl 1):A105.
  25. Crombie IK. The pocket guide to critical appraisal. London: BMJ Publishing group, 1996.
  26. Chiroli S, Roggeri D. Consumo di risorse e costi per la diagnosi e la cura degli eventi avversi gastrointestinali dovuti all’uso dei FANS. Pharmacoeconomics Italian Reasearch Articles 2001; 2:61-70.
  27. Bidaut-Russel M, Gabriel SE. Adverse gastrointestinal effects of NSAIDs: consequences and costs. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15(5):739-753.
  28. Juni P, Rutijes AWS, Dieppe PA. Are selective COX 2 unhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002; 324:1287-1288.
  29. Spiegel B, Targownik L, et al. The cost-effectiveness of cyclooxygenase-2 selective inhibitors in the management of chronic arthritis. Ann Int Med 2003; 138(10):795-806.
  30. Hur C, Chan A, et al. Coxib versus combination NSAID and PPI therapy for chronic pain: an exploration of the risks, benefits and costs. Ann Pharmacother 2006: 40:1052-1063

↑ torna su ↑

Copyright © 2016 - Gruppo Poliartes srl

Su questo sito usiamo i cookies. Per approfondire leggi l'Informativa sui cookies, per accettare clicca su OK.