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di A. Curto,1 A. Padula,1 L. Garattini 1

 

 

Parole chiave:

INFLIXIMAB,
ETANERCEPT,
ADALIMUMAB ,
ARTRITE REUMATOIDE,
PSORIASI,
VALUTAZIONE ECONOMICA

 

Abstract

I fattori di necrosi tumorale (TNF, tumor necrosis factors) sono un gruppo di proteine capaci di provocare la morte cellulare. Il TNF-α è il membro più conosciuto di questa famiglia e il suo ruolo principale consiste nella regolazione delle cellule del sistema immunitario; in particolare, svolge un ruolo cruciale nella patogenesi di alcune malattie autoimmuni, quali l’artrite reumatoide (AR) e la psoriasi (Ps). L’infliximab (INF), il “progenitore” di questo gruppo di farmaci, è stato approvato dalla European Medicines Agency (EMA) nel 1999 per il trattamento dell’AR e più tardi per tutte le altre indicazioni, mentre etanercept (ETA) e adalimumab (ADA) sono stati approvati negli anni successivi dall’EMA (2000-2003).

In questo studio abbiamo effettuato un’analisi critica delle Valutazioni economiche complete (VEC), con l’obiettivo primario di valutarne la rilevanza nella prospettiva dei decisori pubblici. È stata effettuata una ricerca sistematica della letteratura sul database internazionale Pubmed, considerando le VEC pubblicate in lingua inglese (dal 2000 al 2015), nei Paesi della UE. Delle 386 pubblicazioni inizialmente ottenute, alla fine ne sono state selezionate 7 per la revisione.

Il principale limite rilevato è stato quello dell’assenza di evidenze cliniche basate su studi clinici che confrontino i tre farmaci, nonostante siano passati anni dalla loro approvazione. Inoltre, la sponsorizzazione ha influenzato i risultati di tutti gli studi in modo abbastanza evidente; ad esempio, le conclusioni dei due studi sull’AR giungono a risultati opposti a seconda dell’azienda finanziatrice.

In conclusione, un suggerimento generale per le autorità sanitarie potrebbe essere quello di raggruppare i farmaci del gruppo Anti TNF-α sotto un prezzo di riferimento comune, cercando di standardizzare i loro costi per paziente in funzione dei diversi regimi terapeutici, così rendendoli economicamente più sostenibili sotto il profilo della spesa sanitaria pubblica.

 


 

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo & Angela Valenti


 

INTRODUZIONE

I fattori di necrosi tumorale (TNF, tumor necrosis factors) sono un gruppo di proteine capaci di provocare la morte cellulare mediante modalità apoptotiche. Il TNF-α è il membro più conosciuto di questa famiglia e il suo ruolo principale consiste nella regolazione delle cellule del sistema immunitario, attraverso un’azione proinfiammatoria e immunomodulatoria con numerosi effetti sistemici. Il TNF-α svolge un ruolo cruciale nella patogenesi di alcune malattie autoimmuni, quali l’artrite reumatoide (AR), la psoriasi (Ps), l’artrite psoriatica, la spondilite anchilosante e il Morbo di Crohn. Di conseguenza, negli ultimi anni sono stati sviluppati vari antagonisti del TNF-α per trattare diversi disordini immuno-mediati in reumatologia, dermatologia e gastroenterologia.

L’inibizione del TNF-α può essere raggiunta con due tipologie principali di immunosoppressori: i) un anticorpo monoclonale, ad esempio infliximab (INF)1 e adalimumab (ADA):2 ii) una proteina di fusione, ad esempio etanercept (ETA).3 La Tabella 1 riassume tutte le indicazioni terapeutiche dei tre farmaci citati e le relative date di autorizzazione all’immissione in commercio in Europa.

INF, il “progenitore” di questo gruppo di farmaci, è stato approvato nel 1999 dall’EMA per il trattamento dell’AR e più tardi progressivamente per tutte le altre indicazioni. INF viene somministrato per via infusionale, con dosaggi correlati al peso corporeo (3-5 mg/kg a seconda della patologia); nei pazienti affetti da AR è prevista la somministrazione di una dose di 3mg/kg a distanza di 2 e 6 settimane dalla prima infusione e di una successiva di mantenimento ogni 8 settimane, sempre in associazione con il metotrexato.1 Per la Ps è stata invece approvata una somministrazione di INF in monoterapia, con una dose di 5 mg/kg.

ETA e ADA sono stati approvati negli anni successivi  (rispettivamente, 2000 e 2003) dall’EMA. Mentre il primo non si è rivelato efficace per i pazienti affetti da patologie gastroenterologiche, il secondo ha attualmente le medesime indicazioni di INF. Entrambi vengono somministrati per via sottocutanea e i regimi di trattamento raccomandati prevedono, rispettivamente,una dose di mantenimento una volta a settimana (50 mg a settimana o 25 mg 2 volte a settimana) e ogni due settimane (40 mg ogni due settimane) per la AR (sempre in associazione con il metotrexato), mentre nel trattamento della Ps, per ETA la dose raccomandata è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg somministrati una volta a settimana  e per ADA  è prevista una dose iniziale di 80 mg , seguita da dosi di 40 mg somministrati a settimane alterne.2,3

Sorprendentemente, nessuno studio clinico ha fino ad oggi confrontato l’efficacia relativa di questi tre farmaci.

Più recentemente, nel 2009, due nuovi antagonisti del TNF-α hanno ottenuto l’approvazione per essere commercializzati in Europa: certolizumab e golimumab. Il primo farmaco è indicato soprattutto in ambito reumatologico, mentre il secondo si è dimostrato efficace anche per i pazienti con disturbi gastrointestinali. Entrambi i farmaci sono somministrati per via sottocutanea, con una dose di mantenimento a cadenza quindicinale.

Dopo la scadenza brevettuale di INF nel 2013, EMA ha raccomandato l’autorizzazione di due specialità biosimilari prodotte dalla stessa azienda,4 dotate delle medesime indicazioni terapeutiche, posologia, forma farmaceutica ed efficacia dell’originatore. Dopo aver confrontato le analisi fisico-chimiche e biologiche in vitro e in vivo e una volta dimostrata l’equivalenza farmacocinetica e terapeutica nelle patologie reumatiche, il prodotto biosimilare (le cui due specialità sono commercializzate da due diverse aziende farmaceutiche nella UE) é stato giudicato efficace per estrapolazione anche nelle altre indicazioni terapeutiche dell’originatore. Nel prossimo futuro i biosimilari di ETA5,6 prima e ADA7 poi arriveranno sul mercato e muteranno radicalmente l’“arena competitiva” di questo gruppo terapeutico.

Alla luce degli imminenti cambiamenti di mercato, obiettivo principale del presente lavoro è stato quello di valutare, dal punto di vista dei decisori pubblici, il potenziale contributo delle VE fino ad oggi pubblicate in Europa sui tre inibitori TNF-α meno recenti nelle loro indicazioni comuni più importanti (AR e Ps).

 

METODI

Abbiamo condotto una ricerca della letteratura sul database internazionale PubMed per individuare le VEC sugli Anti-TNF-α condotte in Europa (dal 2000 al 2015) e pubblicate in lingua inglese. Sono state utilizzate le seguenti parole chiave: “infliximab OR adalimumab OR etanercept” AND “rheumatoid arthritis OR Psoriasis” AND “costs OR cost”. Sono state ottenute 386 pubblicazioni, 328 delle quali successivamente escluse per i motivi seguenti: a) 139 riguardavano studi epidemiologoci e clinici; b) 85 sono risultate revisioni; c) 29 editoriali e commenti; d) 15 articoli di politica sanitaria; e) 60 VE parziali. Delle 58 VEC rimanenti abbiamo escluso quelle non condotte in nazioni UE (22), quelle che riguardavano altre patologie o altri farmaci (7) e quelle che non consideravano confronti (diretti o indiretti) fra i tre inibitori TNF-α (22), arrivando infine a selezionare 7 articoli.8,9,10,11,12,13,14 In Figura 1 viene riportato il processo di selezione degli studi.

 

ANALISI VEC

La Tabella 2 riassume le caratteristiche principali dei sette studi selezionati, che riguardano complessivamente cinque nazioni europee (Germania, Italia, Regno Unito, Spagna, Svezia). Cinque studi riguardano la Ps,8-12 i due rimanenti l’AR.13,14 Degli studi sulla Ps, due mettono a confronto gli anti-TNF-α con placebo,10,11 uno con le cure palliative,12 uno ADA con ETA8 e il restante li confronta tutti e tre direttamente tra loro.9 Negli studi sull’AR, le terapie tradizionali vengono confrontate con ADA, ETA e INF in monoterapia13 o associati a metotrexato.13,14

Le tecniche di analisi adottate sono state l’Analisi Costo-Efficacia (ACE)9,10,11 e l’Analisi Costo-Utilità (ACU),12-14 utilizzate singolarmente in tre studi e contemporaneamente nel rimanente.8 Cinque studi sono stati condotti dal punto di vista del “terzo pagante”,9-12,14 gli altri due hanno adottato la prospettiva della società.8,13 Tutti gli studi hanno utilizzato tecniche di modeling, in 4 casi modelli markoviani,8,12,13,14 in 3 modelli ad albero più semplificati.9,10,11 L’orizzonte temporale è stato di lungo periodo (≥10 anni) in 3 studi,8,13,14 esteso a “tempo-vita” in uno studio svedese,14 con un tasso di sconto del 3% in tutti gli studi; l’orizzonte temporale è risultato di breve periodo nei 4 lavori restanti (dalle 12 settimane all’anno solare).9-12 L’efficacia è stata ricavata da studi clinici randomizzati di riferimento in 6 articoli8-12,14 e da registri nazionali nello studio svedese.13 Nelle ACU8,12-14 l’utilità è stata ricavata da studi clinici e studi prospettici di qualità della vita.

Per quanto riguarda le variabili economiche, due degli studi sulla Ps8,12 hanno incluso tutti i costi diretti sanitari, altri due9,11 si sono limitati a stimare i costi di assistenza ambulatoriale (senza includere quelli ospedalieri), l’ultimo10 esclusivamente i costi dei farmaci; infine, nessuno di questi studi ha stimato i costi indotti dagli effetti collaterali. Diversamente, in entrambi gli studi sull’AR sono stati inclusi anche i costi degli effetti secondari (oltre a tutti i costi diretti sanitari) e in uno dei due13 pure i costi diretti non sanitari (adattamenti abitativi, dispositivi, trasporti e cure informali) e quelli indiretti (pensionamento anticipato e congedi malattia di breve e lunga durata).

Tre studi riportano il costo di somministrazione dell’INF,9,11,13 due dei quali11,13 anche i costi di laboratorio e dell’assistenza medica, e in un caso addirittura quello del lavoro perso dal paziente per recarsi in ospedale per l’infusione.13 I costi unitari dei farmaci sono stati ricavati da prontuari e tariffe nazionali o da prezzi ex factory. Gli altri costi unitari derivano da tariffe nazionali, registri, studi osservazionali e in due studi12,13 da revisioni;15,16 infine, i costi degli effetti secondari dei due articoli svedesi13,14 da studi osservazionali nazionali17 e dai DRG svedesi. Il consumo risorse, oltre a essere desunto dagli studi clinici di riferimento, è stato ricavato da registri sanitari, dalle linee-guida europee S3 sulla psoriasi,18 da una revisione sistematica15 e in uno studio è stato integrato anche da opinioni di esperti.14

Due studi non hanno formalmente dichiarato alcun tipo di finanziamento,9,11 quattro sono stati finanziati dalle aziende commercializzatrici di ADA10,12,14 o di ETA,13 il rimanente è stato firmato anche da dipendenti dell’azienda commercializzatrice di ETA.8 I due studi non finanziati sulla Ps concludono in favore di INF,9,11 gli altri tre a favore dell’anti-TNF-α sponsorizzato;8,10,12 le conclusioni dei due studi sull’AR contrastano fra di loro in funzione dei due diversi sponsor.13-14 Le variabili che influenzano maggiormente i risultati degli studi a breve termine9,11,12 sono stati i prezzi e i dosaggi dei farmaci, mentre negli studi a lungo termine i valori di efficacia e utilità.8,13,14

Di seguito viene presentato un riassunto delle caratteristiche più importanti e degli aspetti più critici di ciascuno dei 7 studi selezionati.

 

Psoriasi

Knight et al.(2012)

In questo studio svedese viene condotta un’ACE, mettendo a confronto la somministrazione di ETA per 24 settimane con quella continua di ADA e con la terapia standard non-sistemica (farmaci ad azione topica) in pazienti affetti da psoriasi (da moderata a severa). Lo studio, basato su un modello di Markov con orizzonte temporale di 10 anni, è costruito sui risultati derivanti da studi clinici. I dati di efficacia di ETA sono stati ricavati da quattro studi clinici condotti su pazienti con psoriasi cronica a placche,19,20,21,22 quelli di ADA da un RCT condotto su pazienti affetti da psoriasi (da moderata a severa),23 da uno studio open-label di 120 settimane24 e da due studi di fase III.25,26 In tutti gli studi analizzati l’endpoint primario è rappresentato da un miglioramento del 75% dell’indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index)* dopo un periodo di tempo pari a 12 settimane rispetto alle condizioni di partenza. Questo studio è l’unico fra quelli selezionati sulla psoriasi ad adottare la prospettiva della società e quindi a includere anche i costi indiretti. Sono stati stimati i costi diretti dei farmaci e della loro somministrazione, delle ospedalizzazioni e delle visite ambulatoriali. Sulla base dei risultati ottenuti, gli autori concludono che ETA (il farmaco commercializzato dall’azienda da cui dipendono due co-autori) rappresenta una strategia costo-efficace per il trattamento della psoriasi rispetto a ADA e alla terapia standard non sistemica. Le analisi di sensibilità a una via hanno evidenziato che il valore di utilità associato agli stati di salute definiti nel PASI è la variabile che maggiormente influenza i risultati finali.

De Portu et al.(2010)

In questo studio italiano viene stimato il rapporto costo-efficacia del trattamento con INF rispetto a differenti regimi terapeutici di ADA e ETA nella Ps. Vengono adottati orizzonti temporali pari a 24 e a 48-50 settimane, coincidenti con la durata degli studi clinici sui quali è stato disegnato lo studio. Anche in questo studio l’endpoint di efficacia è rappresentato dal PASI-75. I dati di ETA a 24 settimane derivano da due studi clinici condotti su pazienti affetti da psoriasi, uno di fase III20 e uno in cui è analizzata la risposta dei pazienti al trattamento discontinuo,19 mentre l’efficacia a 48-50 settimane è semplicemente assunta come equivalente a quella a 24 settimane. Le fonti di efficacia di INF sono rappresentate da due studi di fase III condotti su pazienti affetti da psoriasi27 e da uno studio che confronta l’uso continuo e quello intermittente di INF in pazienti con psoriasi a placche.28 Fra le fonti di efficacia di ADA è citato uno studio clinico condotto su pazienti con psoriasi moderata-severa.23 I costi diretti inclusi nello studio comprendono i farmaci, la loro somministrazione e le visite mediche. Alla luce dei risultati ottenuti, gli autori di questo studio formalmente indipendente concludono affermando che la terapia con INF sembra essere costo-efficace rispetto a quelle con ADA o ETA. Viene condotta un’analisi di sensibilità a una via, variando di ±10% il prezzo di INF (la variabile che influenza maggiormente il risultato finale) e un’analisi a due vie, ottenuta combinando variabili cliniche ed economiche (peraltro non specificate) e mirata a stimare gli scenari più o meno favorevoli a INF.

Ferrandiz et al. (2012)

In questo lavoro spagnolo viene condotta un’ACE mirata a valutare ADA, ETA e INF rispetto al placebo nel trattamento della psoriasi a placche (con livello di severità da moderato a grave). Per ciascun farmaco viene costruito un albero decisionale basato su dati di efficacia ricavati da studi clinici controllati. La prospettiva utilizzata è quella del servizio sanitario spagnolo, l’orizzonte temporale è di 24 settimane e coincide con la durata massima degli studi clinici considerati. Efficacia clinica, dosaggi e regimi terapeutici sono ricavati da 11 studi clinici, 2 per ADA,25,26 5 per ETA20,21,22,29,30 e 4 per INF.27,28,31,32 Anche in questo studio l’endpoint di efficacia è rappresentato dalla percentuale di pazienti che raggiungono un miglioramento di PASI-75. Gli unici costi diretti inclusi nell’analisi sono quelli relativi ai farmaci. Gli autori calcolano dapprima il rapporto costo-efficacia anti-TNFα/placebo per ciascun studio clinico utilizzato come fonte di efficacia e successivamente stimano un valore riassuntivo per tutti i regimi di ciascun farmaco. ADA (il biologico dell’azienda sponsor dello studio) risulterebbe il farmaco più costo-efficace, seguito da ETA, ustekinumab e INF. Un’analisi di sensibilità, in cui sono valutati lo scenario più favorevole e quello meno per ciascun trattamento, confermerebbe la robustezza dei risultati.

Schmitt-Rau et al.(2010)

Questo studio tedesco realizza un’ACE, confrontando con placebo ADA, ETA, INF e ustekinumab. L’orizzonte temporale adottato nello studio è di 12 settimane, pari alla durata abituale del trattamento per la terapia della psoriasi a placche con livello di severità da moderata a grave. L’efficacia è stata ricavata dai numerosi studi clinici di riferimento20-22,23,26-28,33,34 e l’endpoint è rappresentato anche in questo caso dal miglioramento del PASI-75. Sono stati considerati i principali costi diretti sanitari (farmaci, visite mediche, test diagnostici e radiografie toraciche) e il consumo di risorse è stato stimato in base alle linee-guida europee S3 sulla psoriasi.18La conclusione di questo studio, formalmente indipendente, è che INF sarebbe il trattamento più costo-efficace, seguito da ADA, ustekinumab e infine ETA. Nell’analisi di sensibilità il miglioramento del PASI-75 e i prezzi dei farmaci al pubblico sono risultate le due variabili che hanno maggiormente influenzato il risultato finale.

Sizto et al.(2008)

L’obiettivo di questa ACU inglese, condotta da autori tutti stranieri, è stato quello di determinare la sequenza di terapie più costo-efficaci nel trattamento della psoriasi (da moderata a severa) dal punto di vista del NHS. Attraverso un modello di Markov vengono confrontati quattro farmaci biologici (ADA, ETA, INF e efalizumab) e due farmaci convenzionali (metotrexato e ciclosporina) con la terapia non sistemica nell’arco temporale di un non ben specificato “anno medio”. Le fonti di efficacia sono rappresentate da studi clinici di durata compresa fra 12 e 16 settimane; peraltro, tali studi non vengono poi citati in bibliografia, limitandosi per tutti a un vago riferimento nel testo a uno studio in corso di preparazione da parte di uno dei co-autori. Le percentuali di pazienti per cui viene stimato un miglioramento dell’indice PASI 50/75/90 rispetto al punteggio iniziale sono inserite nel modello come parametri di efficacia clinica. I costi diretti analizzati sono quelli relativi ai farmaci e alla loro somministrazione, alle ospedalizzazioni, ai test di laboratorio e alle visite ambulatoriali. I costi indiretti vengono inclusi esclusivamente nell’analisi di sensibilità, nella quale viene quindi adottata anche la prospettiva della società, stimando la perdita di produttività associata ai giorni di lavoro persi per i ricoveri ospedalieri. I risultati (espressi come rapporto costo/QALY) sono riferiti ai soli pazienti che raggiungono un miglioramento del PASI-75. Gli autori concludono a favore di ADA (il farmaco dell’azienda sponsor dello studio, di cui è dipendente un co-autore) come farmaco biologico più costo-efficace successivamente a una terapia sistemica convenzionale rivelatasi inadeguata. L’analisi di sensibilità evidenzia come le giornate di degenza ospedaliere e le variazioni dei dosaggi di ETA legati alla terapia intermittente siano le variabili che influenzano maggiormente i risultati finali.

 

Artire Reumatoide

Lekander et al.(2012)

Questo studio svedese realizza un’ACU secondo la prospettiva della società, confrontando il trattamento con il gruppo anti-TNF (ADA, ETA e INF), in associazione o meno con metrotrexato, con le terapie convenzionali e realizzando inoltre una sotto-analisi per il trattamento con ETA (il prodotto dello sponsor dello studio). Viene adottato un modello di Markov esteso a un orizzonte temporale di 20 anni, basandosi su dati dei registri di una coorte di 819 pazienti affetti da AR provenienti da tre regioni svedesi. L’efficacia è misurata con l’indice DAS28 (Disease Activity Score), la qualità della vita attraverso il HAQ (Health Assessment Questionnaire), con dati derivati da registri svedesi e da studi osservazionali.35 I costi inclusi nell’analisi principale comprendono tutti i costi diretti sanitari e non (adattamenti abitativi, dispositivi, trasporti e cure informali); come costi indiretti sono stati stimati quelli derivanti da pensionamento anticipato e congedi malattia di breve e lunga durata. Inoltre, vengono effettuate tre analisi secondarie, escludendo i costi indiretti e quelli diretti non sanitari, nella prima complessivamente e nelle altre due separatamente per ciascuna delle due tipologie di costi. I costi unitari dei farmaci sono stati ricavati dal prontuario nazionale, tutti gli altri da registri e studi osservazionali.36 Per IFN viene calcolato anche il costo di somministrazione per l’infusione endovenosa,37 a cui viene sommato quello della perdita di ore lavorative da parte del paziente per recarsi in ospedale.38 Gli autori concludono affermando che il trattamento con tutti gli anti-TNF è associato a un aumento sia di QALY sia di costi rispetto al trattamento tradizionale. La terapia che combina gli anti-TNF con MTX risulta più efficace della monoterapia; in particolare, ETA risulterebbe associato a un aumento lievemente maggiore sia di QALY che di costi rispetto agli altri anti-TNF. L’analisi di sensibilità ha messo in evidenza come numerose variabili (valori di utilità associati agli stati di salute, durata dei trattamenti, distribuzione iniziale dei pazienti nelle categorie definite dal HAQ e tasso di progressione della malattia) influenzino i risultati finali in modo rilevante.

Bansback et al.(2005)

Questo studio svedese realizza un’ACU secondo la prospettiva del terzo pagante, confrontando il trattamento con (non specificate) terapie tradizionali a ADA, ETA e INF somministrati in combinazione con metotrexato e a ADA e ETA in monoterapia. Il modello di Markov, adottato per una coorte ipotetica di 10.000 pazienti affetti da AR, si estende su un orizzonte tempo-vita. I dati di efficacia derivano da studi clinici39,40,41,42,43,44 e da studi osservazionali.45,46 I primi confrontano ADA con placebo e gli endpoint primari sono rappresentati principalmente dal tasso di risposta ACR 20-50 e dalle valutazioni radiografiche. Sono stati calcolati tutti i costi diretti sanitari (farmaci, visite mediche, radiografie toraciche, test diagnostici e ricoveri ospedalieri), includendo anche gli effetti collaterali dei farmaci ricavati da uno studio osservazionale svedese.46 Il consumo di risorse è stato stimato da un gruppo anonimo di esperti, integrato da ulteriori assunzioni. Gli autori concludono che, sebbene non si possa sapere con certezza quale Anti- TNF sia il più efficace nel trattamento dell’AR, il trattamento con ADA (il prodotto dell’azienda sponsor dello studio) risulta sicuramente costo-efficace, almeno tanto quanto quelli con gli altri Anti-TNF. Dall’analisi di sensibilità emerge come le variabili che maggiormente influenzano i risultati siano l’età dei pazienti a inizio terapia, il tasso di mortalità e la qualità della vita, misurata attraverso l’indice HAQ-DI.47

 

DISCUSSIONE

L’intento principale di questa revisione è stato quello di analizzare criticamente la metodologia e gli assunti chiave delle VEC disponibili in letteratura sui tre Anti-TNF-α più datati nel trattamento di AR e Ps, al fine di valutarne la credibilità e l’utilità dal punto di vista dei decisori pubblici. La revisione della letteratura è stata limitata al contesto europeo, per poter meglio indagare l’affidabilità delle fonti degli studi. Il limite principale consiste nell’utilizzo di un solo database bibliografico (ancorché prestigioso) per effettuare la ricerca degli studi; peraltro, per limitare il problema, abbiamo confrontato i nostri risultati con quelli di altre revisioni disponibili in letteratura, senza rilevare differenze negli studi analizzati una volta uniformati i criteri di selezione.

I limiti metodologici principali degli studi analizzati sono risultati complessivamente assai numerosi e rilevanti. Innanzitutto, il limite principale ex ante è sicuramente l’assenza di evidenze cliniche basate su studi clinici che confrontino i tre farmaci in questione. Nonostante siano passati anni dalla loro approvazione, l’efficacia comparativa può essere dedotta solo indirettamente,48 attraverso stime controverse e assunzioni arbitrarie. La maggior parte degli studi9,10,11,12 si basa su modelli di breve periodo, derivanti da studi clinici eterogenei e inconclusivi; i risultati si caratterizzano per minime differenze nei costi sanitari e/o discutibili trade off fra le diverse voci (in particolare la somministrazione dei farmaci e i costi di degenza ospedaliera). Gli studi restanti8,13,14 utilizzano sofisticati modelli di lungo periodo caratterizzati da stime spesso contraddittorie. Inoltre, in tutti i lavori il problema della sponsorizzazione appare influenzare i risultati e le conclusioni in modo evidente; ad esempio, le conclusioni dei due studi sull’AR giungono a conclusioni opposte a seconda dell’azienda finanziatrice.13,14

Alla luce di queste considerazioni, appare opportuno interpretare con molta cautela le conclusioni degli studi inclusi in questa revisione. Tuttavia, da questi lavori possiamo anche trarre delle indicazioni interessanti e utili per le autorità sanitarie in senso opposto alle loro conclusioni. Proprio perché è pressoché impossibile dimostrare qualsiasi differenza di efficacia nelle stesse indicazioni terapeutiche fra questi farmaci,49 non c’è paradossalmente ragione per non considerarli sostanzialmente equivalenti dopo tutti questi anni di utilizzo terapeutico, come confermano indirettamente le numerose VEC pubblicate sugli inibitori TNF-α come gruppo terapeutico indistinto.50,51,52,53,54 L’unica differenza concreta tra i farmaci risulta la modalità di somministrazione, in quanto IFN è intravenoso e comporta quindi la necessità di recarsi in un presidio sanitario per l’infusione, mentre ADA e ETA vengono somministrati per via sottocutanea e richiedono quindi una semplice iniezione. Ciò potrebbe influenzare le preferenze del paziente, plausibilmente variabili anche in funzione della patologia in questione. Peraltro, la minore frequenza di iniezioni e la certezza della compliance per IFN dovrebbero comunque limitare l’importanza di questo possibile svantaggio.

In generale, a prescindere dai diversi regimi terapeutici, ciò che realmente conta per le autorità sanitarie è il “costo per paziente” del trattamento. Il modo più adeguato per contenerlo può variare molto da una nazione all’altra, in funzione dei canali di distribuzione (farmacie o ospedali) e delle procedure di acquisto (gare o trattative private) di tali farmaci, generalmente influenzati anche dal tipo di sistema sanitario adottato (ad esempio, “Beveridgiano” come in Italia, Spagna e Regno Unito o “Bismarkiano” come in Francia, Germania e Olanda). Una raccomandazione generale, a prescindere dai sistemi sanitari vigenti, potrebbe comunque essere quella di raggruppare i farmaci del gruppo Anti TNF-α sotto un prezzo di riferimento comune, cercando di standardizzare i loro costi per paziente tenendo conto dei diversi regimi terapeutici, così rendendoli economicamente più sostenibili per le autorità sanitarie.

 


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