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di A. Curto,1 F. Ghislandi,1 L. Garattini 1

 

 

Parole chiave:

CETUXIMAB,
VALUTAZIONE ECONOMICA,
ONCOLOGIA,
MEDICINA PERSONALIZZATA,
TRASTUZUMAB

 

Abstract

La definizione clinica di medicina personalizzata (MP) é strettamente legata alla farmacogenomica. Idealmente, la MP potrebbe portare l’industria farmaceutica a differenziare i prodotti per sottogruppi di pazienti affetti dalla stessa patologia e trovare nuovi “geni bersaglio” per la scoperta di farmaci. In primo luogo, ci focalizzeremo sull’impatto potenziale della MP nel disegno dei clinical trials (CT) e delle valutazioni economiche (VE) limitatamente all’oncologia (il primo e principale campo di applicazione). In seguito, analizzeremo le VE pubblicate su trastuzumab (TR) e cetuximab (Cx), i due farmaci più spesso utilizzati come esempi di “terapie mirate”. Fino ad oggi, i risultati clinici della MP in oncologia non sono stati cosi incoraggianti come si sperava e, ovviamente, le VE sulle “terapie mirate” non possono essere di per sé d’aiuto al fine di superare la mancanza di evidenza clinica per molte di esse. I due esempi paradigmatici di trastuzumab e cetuximab indicano che le implicazioni metodologiche sulle valutazioni economiche dibattute in letteratura sono ad oggi più teoriche che pratiche.


 

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo & Angela Valenti


 

La medicina personalizzata (MP) è attualmente un argomento molto discusso, utile alle aziende farmaceutiche per sostenere lo sviluppo di farmaci innovativi potenzialmente più efficaci e sicuri, ma anche, prevedibilmente, per cercare di ottenere prezzi più elevati. Ma cos’è la MP? Che opportunità e sfide può offrire nello sviluppo clinico e nelle valutazioni economiche (VE) di nuovi farmaci?

 

Definizione MP

Un numero sempre crescente di articoli viene pubblicato sulla MP. Recentemente, sono state lanciate quattro riviste specializzate1,2,3,4 sulla MP e pure fondata un’associazione Europea nel 2009,5 mentre “oltreoceano” un’istituzione accademica statunitense “si occupa della conoscenza dell’impatto della variazione genetica nella risposta ai farmaci per clinici e ricercatori”.6 Sebbene sia stata pubblicata addirittura una revisione sistematica della letteratura per trovare una definizione unica di MP,7 in letteratura ne persistono varie,8 che si avvalgono di terminologie differenti (ad esempio, “stratificata/individualizzata” in luogo di “personalizzata”). Tutte le definizioni, comunque, condividono l’utilizzo di un tipo particolare di test genetico mirato a identificare caratteristiche specifiche del paziente da curare, al fine di somministrare “il giusto farmaco al giusto paziente” e quindi massimizzare l’efficacia e la sicurezza del trattamento.9 Va sottolineato come la “personalizzazione” dell’indagine molecolare sia concettualmente diversa da quella delle preferenze nelle scelte dei pazienti, che dovrebbe essere una caratteristica comune nei servizi sanitari di buona qualità.10

La definizione clinica di MP é strettamente legata alla farmacogenomica, ossia agli effetti della variabilità genetica di un individuo sulla risposta al farmaco.11 Il risultato atteso dei test di farmacogenomica è quello di massimizzare l’efficacia e/o la sicurezza di una terapia farmacologica, associando il miglior farmaco o dosaggio disponibile al profilo genetico di un individuo. L’EMA ha emesso varie linee guida scientifiche sulla farmacogenomica a partire dal 2002 e ha costituito uno gruppo di lavoro specifico per fornire raccomandazioni su questa problematica.12 La prima nozione dell’importanza della variabilità farmacogenomica risale addirittura alla seconda guerra mondiale e si riferisce ai soldati americani che si erano rivelati più o meno predisposti alla malaria in base all’origine etnica.13 Tuttavia, il primo utilizzo del termine MP nell’ambito del concetto di “giusto farmaco per il giusto paziente” risale a un articolo del 1999 su pazienti tumorali.9 Sono poi seguite numerose pubblicazioni14 focalizzate sui progressi che il progetto genoma umano e gli spin-offs della sua tecnologia potrebbero apportare alla scoperta e allo sviluppo di farmaci per l’azienda farmaceutica.15 La farmacogenomica sostiene che i progressi più importanti per scoprire nuovi farmaci deriverebbero dalla comprensione della base genetica della malattia. Sebbene esista ancora un gran divario da colmare fra l’identificazione della suscettibilità genetica e lo sviluppo di farmaci più efficaci e sicuri,16 l’industria farmaceutica si è sempre più convinta che “una terapia identica per tutti” non può essere l’unica strategia, anche alla luce dei molti casi di fallimento nella fase finale di sviluppo di farmaci, indirizzando sempre di più i propri sforzi su farmaci “su misura”, che individuano i pazienti in base al loro patrimonio genetico. Questa scelta è stata incentivata anche dai prezzi assai elevati che possono essere ottenuti dai farmaci antitumorali. In termini di marketing, le aziende innovative hanno iniziato a spostarsi progressivamente dalla ricerca di “block-busters” a quella di “niche-busters”.17 Comprendere il ruolo dei geni è la caratteristica più importante della MP. L’esplorazione dei geni coinvolti in diverse risposte farmacologiche può potenzialmente essere usata per identificare i responders dai non-responders e i pazienti ad alto rischio di effetti collaterali che influenzano il rapporto rischio/beneficio dei farmaci. Di conseguenza, la MP potrebbe svolgere un ruolo importante in molte aree terapeutiche,18,19 in particolare potrebbe condurre a un inquadramento più selettivo della patologia e di conseguenza a un’identificazione, attraverso i markers genetici, di sottogruppi di pazienti come “bersagli” specifici. L’ipotesi alla base di questo tipo di ricerca è la possibilità di individuare diagnosi, prognosi e strategie terapeutiche “disegnate su misura” per ogni fabbisogno del paziente.20 Il passaggio dall’espressione “medicina personalizzata” a quella di “medicina di precisione” è stato recentemente definito dall’attuale Presidente degli Stati Uniti come una delle sfide più importanti che la ricerca scientifica dovrà affrontare nel prossimo futuro. Idealmente, la MP potrebbe portare l’industria farmaceutica a differenziare i prodotti per sottogruppi di pazienti affetti dalla stessa patologia e a trovare nuovi “geni bersaglio” per la scoperta di farmaci. I pazienti dovrebbero così migliorare la propria salute aumentando la probabilità di ottenere un beneficio con il farmaco e/o diminuendo quella di incorrere in effetti secondari indesiderati.21

 

Valutazione MP

Qui ci focalizziamo sulla MP limitatamente all’oncologia (il suo primo e principale campo d’applicazione),16,20 ossia sulla genotipizzazione mirata a identificare pazienti che, sulla base del proprio profilo genetico, hanno un rapporto rischio-beneficio notevolmente migliore in caso di prescrizione di specifiche terapie antitumorali.22 In particolare, abbiamo esaminato il potenziale impatto della MP sul disegno dei clinical trials (CT) e sulle VE, con riferimento specifico all’Europa come contesto istituzionale. Dopodiché, abbiamo valutato lo “stato dell’arte” delle VE, focalizzandoci sui due farmaci più spesso citati come emblematici esempi di “terapie mirate”: il trastuzumab (TR) e il cetuximab (CX) nella loro prima indicazione (rispettivamente, tumori metastatici alla mammella e colon rettale).

 

MP e CT

I CT focalizzati sulle “terapie mirate” risultano potenzialmente più complicati rispetto a quelli tradizionali, in quanto la scelta non è più fra un nuovo farmaco e uno già esistente, ma piuttosto fra strategie ‘treat-all’ e ‘test-and-treat”. Qualche autore ha addirittura sostenuto che, prima di randomizzare i pazienti rispetto ai nuovi farmaci, bisognerebbe randomizzarli anche rispetto ai test diagnostici per provarne l’efficacia.23 Più realisticamente, si prospetta un processo a due fasi, in cui dapprima si valuta il test per lo screening e successivamente si cerca di confermare l’efficacia del trattamento nella popolazione identificata. Idealmente, dovrebbero essere disponibili dati epidemiologici per stimare la prevalenza del biomarker e il valore predittivo del test. In generale, la MP dovrebbe comportare la necessità di un maggiore numero e tipologia di dati per poter riflettere accuratamente l’impatto del test diagnostico sul percorso di cura del paziente.10 Questi risultati dovrebbero essere valutati da CT opportunamente disegnati, meglio se supportati da studi osservazionali e prospettici di coorte, analizzati con metodi appropriati e aggiustamenti per variabili confondenti. Un altro aspetto importante è quello della tempistica della disponibilità del test diagnostico, contestuale a quella del farmaco (è il caso, ad esempio, del TR) o successiva alla sua registrazione, nel qual caso si rende necessaria un’analisi retrospettiva post hoc (come nel caso del CX). In questa seconda ipotesi, qualora i dati farmacogenomici siano stati raccolti attraverso CT, delle sottoanalisi post hoc potrebbero riscontrare una correlazione fra la risposta al farmaco e la presenza di un particolare genotipo in sottogruppi di pazienti, sebbene esista pure il rischio di ottenere risultati “falsi positivi”. Infine, vale la pena ricordare che i risultati dei test sono solitamente continui e non binari, quindi dicotomizzare i loro punteggi (in negativi/positivi) per sùilire un valore limite finalizzato a decidere se trattare/non trattare i pazienti potrebbe anche risultare parzialmente arbitrario.10

 

MP e VE

Nella recente letteratura farmacoeconomica è stato spesso sottolineato che la MP avrebbe bisogno di particolari linee guida per valutare adeguatamente i costi e i benefici delle alternative,23,24,25 anche in questo caso principalmente a causa dei test genetici, che individuano diverse “terapie mirate” e quindi aumentano il numero delle potenziali alternative oggetto di valutazione. In linea di principio, il costo necessario a testare l’intera popolazione di pazienti dovrebbe essere imputato solo alla “terapia mirata” qualora il test ad essa associato non fosse utilizzato di routine prima dell’introduzione della nuova terapia.26 Le VE sulle “terapie mirate” dovrebbero implicare non solo un ambito decisionale più complesso, ma anche una chiara comprensione su quali test saranno eseguiti e quali trattamenti somministrati successivamente ai test.23 In pratica, anche quando il biomarker viene utilizzato come parte del processo di registrazione del farmaco per individuare la popolazione trattabile, la procedura da utilizzare non viene successivamente indicata da parte dell’EMA. Per valutare la prestazione diagnostica (in termini di sensibilità e specificità del test)23 e i suoi costi, bisognerebbe però sapere quale test sarà utilizzato nella pratica clinica: un test prodotto in laboratorio o un test specifico commercializzato da un’azienda di test diagnostici (o dall’azienda farmaceutica stessa) con un marchio CE auto-certificato, tenuto anche conto del fatto che le modalità con cui i pazienti sono gestiti potrebbe risultare molto diversa a seconda del centro.26

La scelta del test dovrebbe dipendere anche dalla prevalenza del biomarker, dal costo del test e dalla strategia del “terzo pagante” di trattare o meno tutti i pazienti con terapie stratificate in funzione dei propri vincoli finanziari. Infine, andrebbero considerate le diverse tipologie di finanziamento dei sistemi sanitari per valutare i costi della “terapia mirata” e del test ad essa associato. Ad esempio, i due tipi principali di finanziamento nelle nazioni europee per il TR nel tumore al seno prevedono il pagamento del test e del farmaco esclusivamente da parte dell’ospedale oppure in modo combinato da parte dell’ospedale e dell’assicurazione sanitaria.27 Infine, essendo il numero di biomarker per individuare la terapia probabilmente destinato a crescere nel tempo, molti test genetici potrebbero diventare rapidamente obsoleti, mettendo a rischio la credibilità delle VE condotte su orizzonti temporali di lungo termine.

L’incertezza che caratterizza le VE nella MP appare quindi evidente, sia per il contesto di riferimento che per le informazioni necessarie sulle due tecnologie utilizzate (il farmaco e il test genetico di riferimento),23 motivo per cui si rende necessaria un’esauriente analisi di sensibilità. Ciò potrebbe implicare anche una rivalutazione del rapporto costo/efficacia nel corso del ciclo di vita delle due tecnologie, soprattutto qualora nel frattempo si rendessero disponibili nuovi biomarker .10

 

Due esempi emblematici di “terapie mirate”

Abbiamo condotto due ricerche bibliografiche separate sul database internazionale Pubmed per selezionare le VE complete condotte in Europa e pubblicate in inglese da Gennaio 2000 per TR e Gennaio 2008 (anno di pubblicazione dell’analisi post hoc) per CX fino al Maggio 2015. I termini utilizzati per la ricerca sono stati  ‘trastuzumab’ e ‘metastatic breast cancer’ o ‘cetuximab’ e ‘metastatic colorectal cancer’ combinati con ‘cost’ o ‘cost–effectiveness’ o ‘economic evaluation’. Abbiamo individuato 93 articoli per TR, di cui 83 scartati perché non includevano una VE completa su TR come terapia di prima linea innovativa per il tumore metastatico al seno; dal momento che 5 VE erano state condotte in ambito extra-europeo, sono state alla fine selezionati 5 articoli.28,29,30,31,32 Gli articoli individuati inizialmente per CX sono stati 58, di cui 47 scartati in prima battuta e altri 7 successivamente perché includenti VE complete condotte in nazioni non europee; sono stati quindi selezionati 4 articoli per la revisione.33,34,35,36 Abbiamo riesaminato tutti e nove gli studi selezionati secondo la griglia di analisi focalizzata sugli argomenti rilevanti per uno scenario di MP: fonte di efficacia; numero di alternative; imputazione e valutazione del test diagnostico; incidenza sui costi totali dello screening diagnostico e della “terapia mirata” e selezione delle variabili più influenti nell’analisi di sensibilità. Delle nove VE condotte in sei paesi europei (Tabella 1), sei concludono in favore delle “terapie mirate”,29–31,33–35 le tre restanti a sfavore.28,32,36 Mentre l’efficacia del CX è stata sempre derivata da analisi post-hoc (in uno studio34 con ulteriore rivalutazione da parte di un non ben precisato gruppo di esperti), l’efficacia di TR è stata derivata in tutti gli studi da CT, tranne che in quelli francesi,30,31 in cui sono stati tratti da studi osservazionali basati su piccoli campioni di pazienti.37 Tutti i CT utilizzati hanno peraltro registrato una percentuale elevata di cross-over di pazienti fra i bracci dello studio. Quattro VE hanno analizzato più di due alternative a causa dell’inclusione dei test di farmacogenomica.29,33,35,36 Peraltro, il costo dello screening non è stato incluso in tre studi31,32,34 e solo due28,36 dei sei restanti hanno attribuito tale costo interamente alla “terapia mirata”. La fonte dei costi unitari dei test è risultata assai debole in tre studi28,30,35 e la proporzione del costo del test sul totale del tutto trascurabile (<1,5%) in tutti e sei, mentre quello della “terapia mirata” è risultato rilevante in tutti e nove gli studi analizzati. Di conseguenza, il costo della “terapia mirata” è risultato una variabile influente in sette degli otto studi che hanno condotto un’analisi di sensibilità, diversamente dal costo del test, ancorché caratterizzato da un costo unitario abbastanza elevato (>€200) in quattro studi.

 

Implicazioni di politica sanitaria

La MP è un argomento scientificamente affascinante, anche se i risultati clinici non sono stati cosi incoraggianti come inizialmente ci si attendeva, specialmente in oncologia, il suo principale campo di applicazione, dove le “terapie mirate” non sono state ancora in grado di sostituire le chemioterapie tradizionali.22 Ovviamente, ci possono essere innumerevoli ragioni alla base di questi risultati deludenti; si dovrebbe anche procedere con maggior cautela nel definire determinati geni “correlati al cancro”, dal momento che non tutte le mutazioni somatiche sono oncogene e andrebbero valutate in un più ampio contesto di eterogenicità tumorale.16,22 In generale, sebbene l’individuazione del “bersaglio” sia un problema sicuramente importante, i principali ostacoli permangono la scoperta e lo sviluppo della “terapia mirata”.22 Inoltre, il numero crescente di test di farmacogenomica potrebbe anche rivelarsi una raffinata strategia di marketing seguita da determinate aziende per differenziare i propri farmaci biologici.26 In una prospettiva piuttosto cinica, le analisi post hoc potrebbero addirittura essere considerati strumenti utili per individuare una “nicchia di mercato”, un sottogruppo di pazienti per farmaci che nei CT registrativi non si sono dimostrati sufficientemente efficaci. Ovviamente, le VE sulle “terapie mirate” non possono contribuire a superare la mancanza di evidenze cliniche sufficienti per molte di esse e a migliorare il tuttora confuso “stato dell’arte” della MP.24,25 I due esempi paradigmatici di TR e CX fanno pensare che le implicazioni metodologiche dibattute in letteratura sulla VE10,23 siano ad oggi più teoriche che pratiche, in quanto i costi dei test di farmacogenomica sono risultati del tutto trascurabili negli studi europei revisionati, a tal punto che avrebbero anche potuto essere esclusi dai calcoli in base alla teoria della VE.38 Dal punto di vista economico, il vero “nocciolo della questione” rimane quello delle “terapie mirate”, tutte terapie aggiuntive molto costose, il cui onere finanziario può essere difficilmente compensato da risparmi in altre voci di spesa sanitaria, in particolare in condizioni di fine vita dei pazienti.37,39 Di conseguenza, è auspicabile che i decisori pubblici dei Paesi europei dove le VE sono richieste per le procedure di determinazione dei prezzi e rimborsabilità dei farmacisiano pienamente coscienti di questi limiti nella valutazione della documentazione presentata dalle aziende commercializzatrici di “terapie mirate”.

 


Bibliografia

  1.    Personalized medicine. http://www.futuremedicine.com/loi/pm
  2. Journal of personalized medicine. http://www.mdpi.com/2075-4426/5/1
  3. Pharmacogenomics and Personalized Medicine. http://www.dovepress.com/pharmacogenomics-and-personalized-medicine-journal
  4. Current pharmacogenomics and personalized medicine. http://benthamscience.com/journal/index. php?journalID=cppm
  5. www.epemed.org/online/www/content/ENG/index.htm
  6. www.pharmgkb.org
  7. Schleidgen S, Klingler C, Bertram T, Rogowski W, Marckmann G. What is personalized medicine: sharpening a vague term based on a systematic literature review. BMC Medical Ethics 2013; 14:55
  8. Redekop WK, Mladsi D. The Faces of Personalized Medicine: A Framework for Understanding Its Meaning and Scope. ViH 2013 Sep-Oct;16(6 Suppl):S4-9
  9. Langreth R, Waldholz M. New era of personalized medicine: targeting drugs for each unique genetic profile. The Oncologist. 1999; 4(5): 426-7
  10. Rogowski W, Payne K, Schnell-Inderst P, Manca A, Rochau U, Jahn B, Alagoz O, Leidl R, Siebert U. Concepts of ‘Personalization’ in Personalized Medicine: Implications for Economic Evaluation. PharmacoEconomics. 2015; 33(1):49–59
  11. Wong WB, Carlson JJ, Thariani R and Veenstra DL. Cost Effectiveness of Pharmacogenomics: A Critical and Systematic Review. PharmacoEconomics 2010; 28(11): 1001-13
  12. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/special_topics/general/general_content_000347.jsp&mid=WC0b01ac05800baeda
  13. Mancinelli L, Cronin M, Sadée W. Pharmacogenomics: The Promise of Personalized Medicine. AAPS PharmSci 2000; 2(1) Article
  14. Jorgensen JT. New Era of Personalized Medicine: A 10-Year Anniversary. The Oncologist 2009; 14: 557–558
  15. Ginsburg GS, Konstance RP, Allsbrook JS, Schulman KA. Implications of pharmacogenomics for drug development and clinical practice. Arch Intern Med. 2005; 165(20): 2331-6
  16. Andre F, Mardis E, Salm M, Soria JC, Siu LL, Swanton C.  Prioritizing targets for precision cancer medicine. Annals of Oncology. 2014; 25: 2295–303
  17. Haycox A, Pirmohamed M, McLeod C, Houten R, Richards S. Through a Glass Darkly: Economics and Personalized Medicine. PharmacoEconomics 2014; 32:1055–61
  18. EMA/446337/2011 9 June 2011
  19. March R. Pharmacogenomics: the genomics of drug response. Yeast. 2000; 17(1)): 16-21
  20. Collins FS, Varmus H. A New Initiative on Precision Medicine. New England Journal of Medicine. 2015; 372: 793-5
  21. Ginsburg GS and McCarthy J. Personalized medicine: revolutionizing drug discovery and patient care. TRENDS in Biotechnology. 2001; 12(19): 491-5
  22. Damia G, Garattini S. The pharmacological point of view of resistance to therapy in tumors. Cancer Treatment Reviews. 2014.40 (8):909–16
  23. Annemans L, Redekop K, Payne K. Current Methodological Issues in the Economic Assessment of Personalized Medicine. Value in Health 2013; 16: S20-S26
  24. Chalkidou K, Rawlins M. Pharmacogenetics and cost-effectiveness analysis: a two-way street. Drug Discov Today. 2011; 16(19-20): 873-877
  25. Payne K, Shabaruddin FH. Cost-effectiveness analysis in pharmacogenomics. Pharmacogenomics. 2010; 11(5): 643-646.
  26. Antonanzas F, Juarez-Castello CA, Rodriguez-Ibeas R. Is personalized medicine a panacea for health management? Some thoughts on its desirability. Eur J Health Econ. 2015; 16: 455-7
  27. Leopold C, Vogler S, Habl C, Mantel-Teeuwisse AK, Espin J. Personalised medicine as a challenge for public pricing and reimbursement authorities – A survey among 27 European countries on the example of trastuzumab. Health Policy. 2013; 113: 313– 322
  28. Norum J, Risberg T, Olsen JA. A monoclonal antibody against HER-2 (trastuzumab) for metastatic breast cancer: a model-based cost-effectiveness analysis. Annals of Oncology. 2005;16(June):909–14
  29. Lidgren M, Wilking N, Jönsson B, Rehnberg C. Cost-effectiveness of HER2 testing and trastuzumab therapy for metastatic breast cancer. Acta Oncol. 2008;47:1018–28
  30. Poncet B, Bachelot T, Colin C, Ganne C, Jaisson-Hot I, Orfeuvre H, Peaud PY, Jacquin JP, Salles B, Tigaud JD, Mechin-Cretinon I, Marechal F, Fournel C, Trillet-Lenoir V. Use of the monoclonal antibody anti-HER2 trastuzumab in the treatment of metastatic breast cancer: a cost-effectiveness analysis. Am. J. Clin. Oncol. 2008; 31(August):363–8
  31. Perez-Ellis C, Goncalves A, Jacquemier J, Marty M, Girre V, Roché H, Brain E, Moatti JP, Viens P, Le Corroller-Soriano AG. Cost-Effectiveness Analysis of Trastuzumab (Herceptin) in HER2-Overexpressed Metastatic Breast Cancer. Am J Clin Oncol. 2009;32(October):492–8
  32. Matter-Walstra KW, Dedes, KJ, Schwenkglenks M, Brauchli P, Szucs TD, Pestalozzi BC. Trastuzumab beyond progression: a cost-utility analysis. Annals of Oncology. 2010; 21: 2161–8
  33. Blank PR, Moch H, Szucs TD et al. KRAS and BRAF Mutation Analysis in Metastatic Colorectal Cancer: A Cost-effectiveness Analysis from a Swiss Perspective. Clin Cancer Res. 2011; 17 (19): 6338-46
  34. Asseburg C, Frank M, Köhne CH et al. Cost-effectiveness of targeted therapy with cetuximab in patients with K-ras wild-type colorectal cancer presenting with initially unresectable metastases limited to the liver in a German setting. Clin Ther. 2011; 33 (4): 482-97
  35. Vijayaraghavan A, Efrusy MB, Goke B, Kirchner T, Santas CC, Goldberg RM. Cost-effectiveness of KRAS testing in metastatic colorectal cancer patients in the United States and Germany. Int. J. Cancer: 2012; 131: 438–45
  36. Hoyle M, Peters J, Crathorne L, Jones-Hughes T, Cooper C, Napier M, Hyde C. Cost-Effectiveness of Cetuximab, Cetuximab Plus Irinotecan, and Panitumumab for Third and Further Lines of Treatment for KRAS Wild-Type Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Value in Health. 2013; 16: 288-96
  37. Garattini L, van de Vooren K, Curto A. Cost-effectiveness of trastuzumab in metastatic breast cancer: Mainly a matter of price in the EU? Health Policy. 2015; 119: 212–16
  38. Drummond M, Stoddart G, Torrance G. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. Oxford University Press 1988.
  39. Garattini L, van de Vooren K, Zaniboni A. Ethics for end-of-life treatments: Metastatic colorectal cancer is one example. Health Policy. 2013; 109: 97-103

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