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di F. Ghislandi,1 E. Beghi,1 A. Curto,1 L. Garattini1

 

 

Parole chiave:

INTERFERONE β-1a,
INTERFERONE β-1b,
GLATIRAMER ACETATO,
VALUTAZIONE ECONOMICA,
UNIONE EUROPEA

 

Abstract

Nella categoria dei farmaci Disease-Modifying Drugs (DMD) che agiscono sulla frequenza e la gravità delle recidive, rallentando quindi la progressione della Sclerosi Multipla (SM), rientrano gli interferoni beta (IFN β-1a e 1b) e il glatiramer acetato (GA), tutti farmaci di prima linea somministrati per via iniettiva. In questo studio è stata effettuata un’analisi critica delle Valutazioni Economiche Complete (VEC), con l’obiettivo primario di valutarne la rilevanza nella prospettiva dei decisori pubblici.

E’ stata condotta una revisione sistematica delle VEC disponibili su IFN β-1a/1b e GA condotte in Europa, applicando a tutti gli studi una scala di valutazione metodologica per verificarne la validità. È stata innanzitutto effettuata una ricerca sistematica della letteratura sul database internazionale Pubmed (aggiornata a Dicembre 2014), considerando soltanto le VEC pubblicate in lingua inglese negli ultimi sei anni (2009-2014). Delle 197 pubblicazioni inizialmente individuate, soltanto 7 si sono rivelate rispondenti ai nostri criteri di selezione.

Tutti gli studi analizzati sono risultati sponsorizzati e hanno concluso a favore dell’azienda finanziatrice, con risultati in alcuni casi diametralmente opposti, confermando come il finanziamento aziendale costituisca un bias. Altri limiti metodologici riscontrati in questa revisione riguardano le fonti dei costi (sia diretti che indiretti), spesso apparse molto deboli, basate anche su interviste integrate da opinioni di esperti e assunzioni degli autori, nonché fonti estere inappropriate rispetto al setting analizzato. Tali caratteristiche rendono tutte queste analisi di scarsa utilità dal punto di vista dei decisori pubblici del nostro SSN.

 


 

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo & Angela Valenti

2 Laboratorio Malattie Neurologiche, IRCSS - Istituto Mario Negri, Milano


 

INTRODUZIONE

Patologia

La prevalenza della sclerosi multipla (SM) nell’Europa Occidentale varia da un valore minimo di 56/100.000 abitanti in Portogallo a uno massimo di 227/100.000 abitanti in Danimarca. L’Italia si colloca in posizione intermedia fra i due estremi, con una prevalenza di 113/100.000 abitanti. L’età media della SM all’esordio è di circa 30 anni (con un intervallo di 15-40 anni) e la frequenza è decisamente più elevata nelle donne rispetto agli uomini (rapporto 1/3,4 in Europa),1 motivo per cui ci si riferisce spesso alla “medicina di genere” quando si discute di SM.

La SM è una patologia autoimmune che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC). Ogni fibra nervosa è circondata da una guaina lipidica, denominata mielina, che funge da isolante e permette una rapida conduzione degli impulsi elettrici. In caso di SM, tale guaina viene danneggiata dalla formazione di placche (da cui il nome “sclerosi”) in diverse sedi dell’encefalo e del midollo spinale,2 con conseguenti deficit a livello motorio, sensitivo e visivo.3 Tali disfunzioni sono misurate attraverso una scala di disabilità crescente, l’Expanded Disability Status Scale (EDSS), caratterizzata da un intervallo variabile da 0 a 10 (con scostamenti di 0,5 unità). I punteggi inferiori a 5,5 si riferiscono a pazienti in grado di camminare senza alcun aiuto, quelli superiori a soggetti con difficoltà motorie sempre crescenti.4 La scala si basa su 8 sistemi funzionali di invalidità: piramidale (debolezza o difficoltà a muovere gli arti), del cervelletto (atassia, perdita di coordinazione o tremore), del tronco encefalico (problemi nel linguaggio e nella deglutizione), sensoriale (torpore o perdita di sensibilità) e altro (residuale). Vi sono inoltre evidenze che, fin dall’esordio, la SM porti a una perdita progressiva della componente assonale, con possibile atrofia cerebrale, assumendo di fatto le caratteristiche di una patologia neurodegenerativa. L’eziologia della SM, tuttora incerta, è probabilmente determinata da una combinazione di fattori genetici e ambientali.

Essendo le manifestazioni cliniche della SM piuttosto peculiari, la diagnosi va comunque confermata con una Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), sia encefalica che midollare; la capacità diagnostica di SM si è ulteriormente evoluta grazie alle più recenti tecniche di neuroimaging.5

In base ai criteri clinici e neuroradiologici, si distinguono varie manifestazioni della malattia. La comparsa di un episodio neurologico della durata di almeno 24 ore, compatibile con una patologia demielinizzante del SNC è nota come sindrome clinicamente isolata (SCI). Qualora la sede interessata sia unica, la sindrome viene definita monofocale; nel caso in cui siano colpite più sedi contemporaneamente, si parla di SCI multifocale. Non è comunque scontato che la SCI evolva necessariamente in SM clinicamente definita: tale progressione dipende da diversi fattori, quali il numero, il tipo e la sede delle lesioni, anche se il rischio è sicuramente maggiore in caso di SCI multifocale.6 Possono anche verificarsi riscontri incidentali di immagini neuro-radiologiche indicative di lesioni demielinizzanti, pur in assenza di segni e/o sintomi specifici della SM; questo tipo di casistica viene definita sindrome radiologicamente isolata (SRI).

La tipologia di SM maggiormente diffusa è quella recidivante-remittente (SM-RR): circa l’80% degli individui riceve una diagnosi di questa forma di SM,7 caratterizzata dall’alternanza di periodi di remissione e ricomparsa dei sintomi, che possono durare alcuni giorni o addirittura protrarsi per mesi.

All’incirca la metà degli individui con SM-RR sviluppa, mediamente dopo una decina di anni, una forma più aggressiva di SM, denominata secondariamente progressiva (SM-SP), in cui la patologia progredisce anche nell’intervallo di tempo che intercorre fra una recidiva e l’altra. La forma di SM più aggressiva, seppur meno frequente (inferiore al 10% del totale), è quella primariamente progressiva (SM-PP): in questo caso la progressione risulta graduale e costante fin dall’inizio, senza periodi di remissione.6 Infine esiste anche una forma a decorso progressivo con ricadute (SMPR) che colpisce circa il 5% di soggetti e che, oltre a presentare un andamento progressivo fin dall’inizio, si manifesta anche con episodi acuti di malattia e scarso recupero dopo l’episodio.1

Terapie

Il ruolo dei farmaci è limitato alla capacità di curare i sintomi della SM, rallentarne il decorso e quindi la disabilità ad essa associata. I trattamenti possono essere a grandi linee suddivisi in tre categorie, distinti per: a) trattamento recidive; b) trattamento sintomi specifici; c) riduzione numero recidive.

Il primo tipo di trattamenti è rappresentato dai farmaci antinfiammatori steroidei, prevalentemente utilizzati ad alte dosi per via endovenosa. Pur non essendo ancora completamente chiaro il meccanismo d’azione, si suppone agiscano sulla fase infiammatoria, impedendo ulteriori compromissioni della mielina nel SNC. Peraltro, i farmaci steroidei non hanno alcun effetto sulle condizioni del paziente colpito da recidiva e sul decorso della SM; è inoltre sconsigliata la loro somministrazione per un periodo superiore a tre settimane consecutive, essendo tali farmaci associati a gravi effetti collaterali nel lungo periodo (osteoporosi, aumento di peso e diabete).

Nel secondo tipo di terapie rientrano i trattamenti (farmacologici e non) mirati ai diversi sintomi (visivi, motori, nervosi, cognitivi, emotivi, di affaticamento e intestinali); trattandosi di terapie molto eterogenee, risulta assai complicato fornirne un quadro di sintesi.

Infine, la terza categoria di farmaci, di cui sono tuttora oggetto di valutazione gli effetti collaterali nel lungo termine, include quelli più recenti che agiscono sulla frequenza e la gravità delle recidive, con l’obiettivo di rallentare la progressione della SM: i c.d. Disease-Modifying Drugs (DMD).8 La scelta del farmaco varia in funzione di una molteplicità di criteri, fra i quali risultano rilevanti il numero di recidive già verificatesi e la progressione della malattia (misurata con la scala EDSS). Ad oggi, l’indicazione dei DMD è quasi esclusivamente limitata alla SM-RR, soprattutto per le fasi precoci e le forme progressive e attive, con qualche eccezione per la SM-SP in condizioni specifiche.

In questa categoria rientrano gli interferoni beta (IFN β-1a e 1b), oramai disponibili da quasi vent’anni, e il più recente glatiramer acetato (GA), tutti farmaci di prima linea1 somministrati per via iniettiva (sottocutanea o intramuscolare) e indicati in caso di comparsa di almeno due recidive nel corso dei due anni precedenti. Gli IFN β sono generalmente associati a sintomi febbrili nelle 48 ore successive alla loro somministrazione, GA a un raro senso di costrizione al petto; entrambi possono provocare reazioni cutanee nel sito di iniezione.

Il terzo DMD in ordine di apparizione sul mercato è stato natalizumab, un anticorpo monoclonale (somministrato endovena con frequenza mensile) approvato a livello europeo nel 2006, indicato come trattamento di seconda linea (dopo IFN β o GA, con comparsa di almeno una recidiva nell’anno precedente e aggravamento delle lesioni). Persistono controindicazioni alla somministrazione di questo farmaco in pazienti in età avanzata e/o con neoplasie o patologie del sistema immunitario (come l’HIV); inoltre, seppur raramente, sono stati riscontrati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva, una malattia virale potenzialmente fatale.

Un altro farmaco di seconda linea di più recente approvazione (2011) è fingolimod: somministrato per via orale, agisce sequestrando i linfociti dei linfonodi e quindi impedendo loro di migrare nel SNC e determinare risposte autoimmuni. Per garantire un adeguato profilo di sicurezza, vanno effettuati il test di positività agli anticorpi della varicella, il monitoraggio cardiaco dopo la prima somministrazione e l’esame del fondo oculare.

Nel 2013 è stato approvato anche alemtuzumab come farmaco di seconda linea. Trattasi di un anticorpo monoclonale (somministrato per via endovenosa) già presente in commercio con altre indicazioni (in ematologia), che agisce con una deplezione rapida e massiva dei linfociti T e B, i principali responsabili del processo infiammatorio alla base della SM. Fra gli eventi avversi più comuni associati al suo trattamento, vanno ricordati quelli legati all’infusione (mal di testa, febbre, nausea, orticaria, diarrea ecc.), possibili infezioni (alle alte vie respiratorie e al tratto urinario) e autoimmunità organo specifica.

Ancora più recentemente, sono stati approvati a livello europeo due farmaci di prima linea, ambedue somministrati per via orale: teriflunomide e dimetilfumarato, due prodotti con meccanismi d’azione diversi dai precedenti. Fra gli eventi avversi più frequenti del primo vanno segnalati influenza e sintomi gastrointestinali, del secondo arrossamento cutaneo transitorio e problemi gastrointestinali.

 

 

OBIETTIVO, 
MATERIALI E METODI

In questo articolo è stata condotta una revisione sistematica della letteratura farmaco-economica disponibile sulle terapie esistenti per la SM, con l’obiettivo principale di valutare la validità dei risultati di questi studi in funzione della metodologia adottata dagli autori.

È stata innanzitutto effettuata una ricerca sistematica della letteratura sul database internazionale Pubmed, aggiornata a Dicembre 2014, considerando soltanto le Valutazioni Economiche Complete (VEC) condotte in Europa e pubblicate in lingua inglese negli ultimi sei anni (2009-2014). I MeSH Terms utilizzati sono stati: costs and cost analysis e multiple sclerosis, combinate con l’operatore booleano “AND” (Figura 1). Abbiamo così inizialmente individuato 197 pubblicazioni, 170 delle quali successivamente escluse per i motivi seguenti: i) articoli epidemiologici o clinici (97); ii) articoli di politica sanitaria (2); iii) revisioni della letteratura (10); iv) editoriali, lettere o commenti (10); v) VE parziali (51). Dei 27 studi rimanenti, abbiamo successivamente scartato quelli non condotti in nazioni UE (20), selezionando infine 7 articoli da revisionare.9,10,11,12,13,14,15

Tutti gli articoli sono stati analizzati applicando una griglia di variabili ottenuta facendo riferimento al database europeo EURONHEED (Tabella 1). Inoltre, seppur in modo meno analitico, sono stati esaminati anche i Randomized Clinical Trial (RCT) condotti sui DMD e utilizzati come fonti di efficacia nelle VEC selezionate. Per semplicità interpretativa, tutti i valori delle diverse valute europee sono stati convertiti in euro, mediante il tasso di cambio ufficiale riferito all’anno in cui è stato realizzato lo studio.16

 

 

RISULTATI

Analisi Efficacia Clinica

I principali RCT inclusi come fonte di efficacia nelle VEC analizzate sono risultati complessivamente cinque;17,18,19,20,21 di seguito una breve analisi di tali studi, suddivisi in due categorie sulla base della tipologia di pazienti reclutati (Tabelle 2a e 2b).

 

a.     SCI

     I due RCT analizzati in questa categoria [17,18] sono entrambi ‘in cieco’, ma soltanto il primo17 è risultato multicentrico. Il campione di pazienti è abbastanza considerevole in ambedue gli studi (517 e 468 pazienti), con durata di due anni per il primo e cinque per il secondo. Le alternative confrontate sono: i diversi dosaggi di IFN β -1a rispetto al placebo nello studio più recente;17 il regime terapeutico a base di IFN β -1b somministrato al primo episodio di SCI rispetto a quello successivo alla diagnosi di SM nell’altro.18 Gli endpoints principali sono riferiti al ‘tempo alla diagnosi’ clinicamente definita di SM, sebbene stabiliti secondo criteri diversi nei due studi. Nel RCT più datato18 sono state valutate anche la progressione della malattia e il tasso di recidive; gli effetti collaterali più frequenti sono risultati sindrome influenzale e irritazione cutanea.

     I risultati sono favorevoli a entrambi i dosaggi di IFN β-1a rispetto al placebo e alla terapia precoce di IFN β-1b rispetto a quella ritardata, sebbene tale terapia non abbia alcun effetto sulla disabilità. I due studi sono stati finanziati dalle aziende commercializzatrici dei due interferoni.

 

b.    SM-RR

     I tre RCT condotti su questa categoria di pazienti con SM già clinicamente definita sono stati pubblicati in un ampio periodo temporale (il primo nel 1995, l’ultimo nel 2013). Il campione di pazienti varia da un minimo di 25120 a un massimo di ben 1.008 pazienti.19 Anche per questi CT la durata varia da due a cinque anni. Le alternative messe a confronto nei tre studi sono state: i) la terapia in combinazione (IFN β + GA) rispetto alle due singole monoterapie;19 ii) GA in monoterapia rispetto al placebo;20 iii) diversi dosaggi della stessa terapia (IFN β -1b).21 I principali effetti collaterali sono risultati le infezioni, la depressione e l’irritazione cutanea nel sito d’iniezione.

     Il primo studio (condotto esclusivamente con finanziamenti pubblici) non conclude a favore della terapia in combinazione, rilevando una superiorità di GA rispetto a IFN β -1b nella riduzione delle recidive; conclusione che appare grosso modo in linea con quelle degli altri due studi sponsorizzati dalle aziende produttrici dei farmaci oggetto di studio, il primo favorevole a GA nelle recidive e l’altro non conclusivo sull’efficacia di IFN β -1b nel rallentare la progressione della malattia.

 

Analisi VEC

La Tabella 3 riassume le caratteristiche principali dei 7 studi selezionati, di cui tre pubblicati su riviste mediche (tutte con impact factor) e i restanti su riviste economiche, complessivamente riguardanti soltanto quattro nazioni europee (Germania, Italia, Spagna e Svezia). Tutti gli studi hanno valutato esclusivamente i DMD di prima generazione (IFN β e GA) come alternative e sono stati sponsorizzati da una delle aziende commercializzatrici; in particolare, eccezion fatta per quello tedesco,15 tutti gli studi sono stati firmati anche da dipendenti aziendali come co-autori.

La stragrande maggioranza degli studi6 è stata condotta dal punto di vista della società, includendo quindi anche i costi indiretti, mentre la prospettiva del ”terzo pagante”, oltre che nello studio restante,13 è stata valutata separatamente anche in altri due.11,15 Le tecniche di analisi adottate sono risultate l’Analisi Costo-Efficacia (ACE) e l’Analisi Costo-Utilità (ACU), utilizzate contemporaneamente in due studi.9,14

Tutti gli studi hanno utilizzato tecniche di modeling, nella maggior parte dei casi (5) modelli markoviani e nei restanti modelli ad albero più semplificati. L’orizzonte temporale è stato di lungo periodo (≥10 anni) in tutti gli studi tranne quello tedesco (4 anni),15 estendendosi addirittura a 40 anni e “tempo-vita” nei due più recenti.9,10 Tutti gli studi hanno applicato un tasso di sconto del 3%, eccezion fatta per quello tedesco (5%).15 In 4 studi le alternative oggetto di valutazione economica sono risultate plurime.

Le Tabelle 4 e 5 analizzano in dettaglio tutti i parametri clinici ed economici utilizzati nelle VEC selezionate. L’efficacia è stata ovviamente ricavata dagli RCT di riferimento in tutti gli studi, peraltro integrati da numerose fonti informative eterogenee. In particolare, la probabilità di progressione si è basata nella maggior parte degli studi (4) sugli stessi RCT e studi osservazionali, mentre nei restanti anche su assunzioni e opinioni di esperti. Nelle ACU analizzate l’utilità è sempre stata derivata da studi di Cost of illness (CoI) nazionali, per definizione privi di dati disaggregati per tipologia di trattamento.

Per quanto attiene agli aspetti economici, la tipologia dei costi diretti considerati è sostanzialmente analoga in tutti gli studi, eccezion fatta per alcune voci tipiche di specifici sistemi sanitari (ad esempio, l’assistenza socio-sanitaria inclusa solamente nei due studi svedesi); da sottolineare come le cure informali siano state classificate nei costi indiretti solamente nello studio italiano.11 Nella maggior parte degli studi i costi unitari di farmaci e servizi sanitari sono stati derivati da prontuari e tariffari nazionali, quelli non sanitari da database di agenzie tributarie e di sicurezza sociale o addirittura da assunzioni e interviste con pazienti e personale amministrativo per alcune voci di costo specifiche. Il consumo risorse, oltre a essere in parte desunto dai RCT (4), è stato ricavato da database amministrativi nazionali ed esteri, assunzioni e pure non ben specificati panel di esperti. Infine, l’analisi di sensibilità quasi sempre utilizzata è stata quella “a una via”, facendo emergere come variabili maggiormente influenti sui risultati basali il tasso di recidive, l’orizzonte temporale e conseguentemente il tasso di sconto.

Di seguito viene presentato un riassunto delle caratteristiche più rilevanti e degli aspetti più critici di tutti gli studi, elencati distinguendoli per tipologia di SM analizzata.

 

a) SCI

Fredrikson (2013), Svezia

Questo studio, condotto dal punto di vista della società e includente una ACE e una ACU, confronta la terapia a base di IFN β-1a (DMD dell’azienda sponsor dello studio) somministrato sottocute con il ‘do nothing’. Il disegno dello studio è basato su un modello di Markov con orizzonte temporale di 40 anni. L’efficacia, basata sul RCT di riferimento17 e una meta-analisi (di cui peraltro gli autori non forniscono alcun dettaglio), viene proiettata nel lungo periodo con varie tecniche statistiche. La probabilità di progressione per i primi due anni è estrapolata dal RCT di riferimento, mentre quella di transizione da SM-RR a SM-SP deriva da uno studio osservazionale canadese. L’utilità e il consumo risorse, ricavati da uno studio nazionale di CoI, vengono stimati per vari livelli di disabilità EDSS. Nell’articolo vengono riportati solo i costi diretti e indiretti totali associati ai livelli di disabilità, rimandando alla CoI appena citata per il dettaglio delle singole voci incluse, invero assai numerose, dai costi diretti sanitari (farmaci, visite mediche, analisi di laboratorio) a quelli non sanitari (cure informali, adattamenti abitativi, assistenza domiciliare, trasporti e assistenti socio-sanitari). I costi per le cure informali sono stati stimati in base alle ore che conoscenti e parenti avrebbero “investito” per assistere il malato, utilizzando come parametro di monetizzazione il salario medio netto nazionale. I costi unitari provengono prevalentemente da tariffari nazionali, ma anche da database amministrativi e interviste a personale amministrativo e pazienti. Il trattamento precoce con IFN β-1a somministrato sottocute risulterebbe dominante rispetto al ‘do nothing’, sia nella prospettiva della società che del “terzo pagante”, venendo associato a un periodo di tempo più lungo senza SM clinicamente definita (SMCD), a un guadagno in QALY e a una riduzione di costi sanitari.

 

Caloyeras (2012), Svezia

Anche questo studio, basato su un modello di Markov con orizzonte tempo-vita, realizza una ACU secondo la prospettiva della società, ma, diversamente dal precedente, si focalizza sul IFN β-1b (DMD dell’azienda sponsor dello studio). Il trattamento precoce, cioè quello iniziato dopo il primo episodio di SCI, è confrontato con lo stesso tipo di trattamento somministrato in caso di SMCD. L’efficacia deriva principalmente dal RCT di riferimento18 ed è integrata da un ulteriore RCT riferito alla SM-RR21 e da un registro nazionale, utilizzato limitatamente al tasso di interruzione del trattamento. Le probabilità di transizione del modello di Markov sono stimate su tre periodi: a) fino a 5 anni (la massima durata dei due RCT); b) fino a 10 anni; c) oltre 10 anni (utilizzando il valore estrapolato per il decimo anno fino al decesso). Analogamente allo studio precedente, il consumo di risorse è calcolato per vari livelli di disabilità EDSS in base ai costi rilevati da una CoI svedese (la stessa dello studio precedente), corretti e integrati da opinioni di esperti. Per condurre la CUA, a ciascun livello di EDSS viene assegnato uno specifico valore di utilità, con dati ricavati dal RCT principale di riferimento e dalla CoIdi cui sopra. La strategia precoce risulterebbe dominante rispetto a quella ritardata, tranne nel caso di orizzonte temporale inferiore a 10 anni.

 

Lazzaro (2009), Italia

Anche questo studio, analogamente a quello precedente, confronta la somministrazione precoce di IFN β-1b (dopo il primo episodio di SCI) con quella ritardata (dopo diagnosi di SMCD) ed è supportato dalla medesima azienda. Lo studio realizza una ACU adottando la prospettiva sia del terzo pagante sia della società ed è basato su un modello ad albero, con orizzonte temporale di 25 anni. La probabilità di progressione da SCI a SM è ricavata per i primi due anni dal RCT di riferimento,18 mentre per gli anni successivi si assume che tale probabilità diminuisca in modo differenziato a seconda del tipo di trattamento. In generale, lo studio è basato su molteplici assunzioni, fra cui le più rilevanti sono quelle relative a incidenza e disabilità della malattia, tasso di drop-out e velocità di progressione fra i vari stadi EDSS. Inoltre, l’utilità, ricavata da uno studio svedese non pubblicato e da uno studio nazionale di CoI (condotto in 44 centri, per un totale di 566 pazienti), viene assunta costante all’interno di ognuno dei quattro intervalli in cui l’orizzonte temporale è stato suddiviso (anno 0; anni 1-10; anni 11-20; anni 21-24). La differenza fra i due gruppi nella probabilità di progressione da SCI a SMCD risulta maggiore durante i primi tre anni rispetto al resto del periodo, con un “picco” non spiegato dagli autori durante il terzo anno di trattamento; diversamente, quella da SM a SM-SP non varia nello stesso lasso temporale. Le fonti del consumo di risorse sono state (oltre al RCT di riferimento per i regimi terapeutici) statistiche nazionali e lo studio di CoI sopra citato. Eccezion fatta per i farmaci, le stime delle restanti voci di costo (sia diretti che indiretti) risultano sorprendentemente differenziate in base alle due prospettive di analisi, senza che ne vengano chiarite le motivazioni. Il rapporto costo-efficacia risulterebbe vantaggioso per la somministrazione precoce nella prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) rispetto a quello ritardato e addirittura dominante dal punto di vista della società.

 

b) SM-RR

 

Dembek (2014), Spagna

Questo studio realizza una ACU secondo la prospettiva della società; vengono confrontate tutte le terapie DMD (im IFN β -1a, sc IFN β -1a, IFN β -1b e GA) con le cure palliative in una coorte ipotetica di 1.000 pazienti affetti da SM-RR, utilizzando un modello di Markov con orizzonte temporale di 30 anni. Efficacia e progressione della malattia sono basate sui due RCT di riferimento,20,21 integrati da studi osservazionali e assunzioni per estrapolare i dati nel lungo periodo; qualità della vita e consumo risorse derivano da una CoI nazionale. Le voci di costo non vengono dettagliatamente descritte nello studio, rimandando alla CoI appena citata per una loro analisi; i costi unitari sono ricavati da un tariffario nazionale e database amministrativi. Tra i farmaci considerati, l’IFN β -1a somministrato per via intramuscolare (la forma commercializzata dall’azienda sponsor) risulterebbe l’alternativa più costo-efficace. Dall’analisi di sensibilità emerge come le variabili che maggiormente influenzano il risultato sono i prezzi dei farmaci DMD, la qualità della vita e la gravità delle recidive.

 

Darbà (2014), Spagna

Questo studio realizza una ACE secondo la prospettiva del terzo pagante, confrontando GA (il prodotto dell’azienda sponsor) con IFN β-1a intramuscolare in monoterapia e con la combinazione dei due farmaci. Il modello di Markov adottato si estende su un orizzonte temporale limitato a dieci anni. L’efficacia e la probabilità di progressione (intesa come numero di recidive evitate in un anno) derivano dal RCT di riferimento,19 che effettua il confronto diretto fra i tre regimi terapeutici. I costi considerati includono i farmaci, monetizzati in base ai prezzi ex factory ricavati da un database amministrativo nazionale, e i costi di gestione della malattia associati a ciascuno stato di salute del modello. Va sottolineato come il consumo di risorse e i costi unitari di alcune voci di costo vengano stimati in base a fonti statunitensi, assumendole assai discutibilmente rappresentative per un sistema sanitario del tutto diverso sotto il profilo istituzionale quale quello spagnolo. Il trattamento in monoterapia a base di GA risulterebbe dominante rispetto agli altri due regimi terapeutici, risultando sia più efficace che meno costoso nel ridurre il numero di recidive. L’analisi di sensibilità probabilistica non evidenzia scostamenti significativi dal caso-base.

 

Sánchez-de la Rosa (2012), Spagna

Questo studio realizza una ACE e una ACU secondo la prospettiva della società; analogamente allo studio precedente; anche in questo caso viene adottato un modello markoviano con orizzonte temporale di dieci anni e lo sponsor è l’azienda commercializzatrice del GA. La prevalenza della SM in Spagna è ottenuta da fonti riferite ad aree geografiche circoscritte, i cui dati vengono poi proiettati all’intero territorio nazionale. Il trattamento a base di IFN β -1a somministrato per via intramuscolare è confrontato con quello per via sottocutanea (sia 1a che 1b) e infine con quello a base di GA. La probabilità di progressione della SM è derivata da studi osservazionali esteri. L’efficacia deriva dai due RCT di riferimento;20,21 l’utilità è stata ricavata dalla CoI più volte citata per i due studi precedenti, come del resto il consumo dei servizi sanitari. Gli autori ricorrono anche a un panel di (non specificati) esperti per definire dettagliatamente i regimi terapeutici delle alternative considerate. I costi unitari derivano da tariffari nazionali per i servizi sanitari. Gli autori concludono un po’ confusamente che, sebbene L’IFN β-1a per via intramuscolare sia dominante rispetto agli IFN β (1a e 1b) somministrati sottocute, anche questa via di somministrazione non risulterebbe comunque costo-efficace rispetto a GA, sia nella ACE che nella ACU. Nessuna delle analisi di sensibilità “a una via” altera il risultato del caso base.

 

Nuijten (2010), Germania

Questo studio realizza una ACE secondo la prospettiva sia della società che del “terzo pagante”, confrontando con il ‘do nothing’ le tre alternative terapeutiche seguenti in un campione virtuale di pazienti affetti da SM-RR: i) somministrazione intramuscolare di IFN β -1a, ii) somministrazione sottocutanea di IFN β -1a/b (la forma terapeutica commercializzata dall’azienda finanziatrice dello studio); iii) GA. Lo studio è basato su un modello ad albero con orizzonte temporale di 4 anni (applicando un tasso di sconto del 5%). Le principali assunzioni su cui è costruito il modello sono le seguenti: a)nessuna differenza nel tasso di mortalità fra gruppi di pazienti; b)piena compliance ai dosaggi della scheda tecnica; c)proporzione fissa di pazienti che passano dallo stato di SM-RR a quello di SM-SP. I costi includono quelli indotti dalla gestione delle recidive e dalla progressione della patologia, ma non quelli conseguenti a effetti collaterali. La probabilità di progressione deriva da studi osservazionali esteri, l’efficacia dai due RCT di riferimento.20,21 Le principali voci di costo derivano da una CoI nazionale, con valori che peraltro non vengono riportati direttamente nello studio. I costi unitari per i farmaci DMD sono stati ricavati dal prontuario nazionale, quelli dei servizi sanitari da tariffari assicurativi, mentre le informazioni necessarie per stimare i costi di trasporto e assistenza domiciliare provengono da interviste con personale amministrativo. Le fonti del consumo di risorse sono risultate varie ed eterogenee, includendo (oltre alla già citata CoI) interviste ai pazienti per gli adattamenti abitativi. Gli autori concludono per la convenienza economica di IFN β -1a somministrato sottocute.

 

 

DISCUSSIONE

L’obiettivo principale di questa revisione è stato quello di analizzare criticamente le VEC europee fino ad oggi pubblicate nella letteratura internazionale sui trattamenti DMD di prima linea (autorizzati prima del 2013) per la SM, al fine di fornire agli operatori del nostro SSN uno strumento di valutazione dei risultati di questi studi. Ci siamo volutamente limitati agli studi condotti in nazioni UE, al fine di poter controllare in modo più approfondito la validità della metodologia e delle valutazioni dei dati di costo.

Il limite principale della nostra revisione bibliografica risiede nell’utilizzo di un unico database bibliografico (Pubmed) per effettuare la ricerca delle VEC. Peraltro, al fine di ridurre la discrezionalità di tale strategia, abbiamo confrontato i risultati raggiunti con quelli pubblicati nelle altre revisioni disponibili in letteratura, senza constatare differenze nell’elenco degli studi analizzati una volta uniformati i criteri di selezione. Il secondo limite riscontrabile nel nostro studio è stato quello di limitare l’analisi alle VEC riguardanti i DMD autorizzati da anni (IFN β-1a/1b e GA). Questa scelta è stata dettata dalla volontà di limitare l’analisi a farmaci maturi dal profilo terapeutico oramai consolidato, spesso oggetto di confronti diretti negli studi clinici ed economici.

Analizzando in generale tutti gli studi, si può notare come le voci di costo incluse risultino sostanzialmente sovrapponibili, con qualche lieve differenza nei costi non sanitari dovuta a specificità locali. Da sottolineare come nello studio italiano le cure informali vengano incluse nei costi indiretti, e non in quelli diretti sanitari come in tutti gli altri studi, generando una (seppur lieve) incongruenza nella comparabilità dei risultati; peraltro, ancor più sorprendentemente, in tale studio le stime di molte voci di costo (a parte i farmaci) sono sostanzialmente diverse in base alle due prospettive di analisi, senza che gli autori forniscano spiegazioni al riguardo.

Complessivamente, i limiti metodologici principali dei lavori analizzati sono risultati tanti e rilevanti. Innanzitutto, le fonti dei costi (sia diretti che indiretti) sono spesso apparse molto deboli, basate anche su interviste integrate da opinioni di esperti (anonimi) e assunzioni degli autori, nonché da fonti estere inappropriate rispetto al setting analizzato. Inoltre, in tre studi12,14,15 le voci di costo non vengono riportate direttamente nell’articolo, rendendo cosi ancora più complicata un’analisi esauriente degli stessi. In tutti gli studi il problema della sponsorizzazione appare influenzare il risultato in modo piuttosto evidente; in particolare, negli studi includenti confronti diretti fra DMD le conclusioni a cui giungono gli articoli risultano diametralmente opposte a seconda dell’azienda finanziatrice.12-15 Un’altra caratteristica comune a quasi tutti gli studi è l’estrapolazione di risultati di efficacia di breve periodo a orizzonti temporali di lungo termine. Infine, va sottolineato come in alcuni studi12,13,15 non siano stati inclusi i costi indotti dagli effetti collaterali dei farmaci.

Le tre revisioni bibliografiche più recenti sulle VEC riferite ai DMD confermano sostanzialmente tutte le nostre perplessità.22,23,24 Hawton et al22 sottolineano come l’efficacia dei DMD e i costi della SM siano difficili da stimare, situazione che genera molta incertezza nei risultati delle VEC. Tali difficoltà sarebbero principalmente ascrivibili alla natura della SM di patologia a lungo termine dal decorso imprevedibile, alla conseguente difficoltà di definire scale adeguate a misurarne la progressione e alla contestuale incertezza sull’efficacia delle terapie. Ad esempio, la scala EDSS è stata frequentemente oggetto di critiche per problemi di affidabilità; in particolare, l’assunzione che la qualità della vita e i costi siano caratterizzati da una relazione lineare nel loro andamento rispetto ai vari stati di EDSS appare assai arbitraria. Inoltre, EDSS non include tutti gli aspetti collegati all’impatto della SM sulla salute dei pazienti (ad esempio, gli effetti delle recidive). Proprio perché la SM ha un impatto indubbiamente considerevole sulla qualità della vita dei pazienti, questa caratteristica andrebbe valutata in modo più specifico anche a livello di singole terapie. Le altre due revisioni23,24 confermano come le scelte di orizzonte temporale e la sponsorizzazione siano i principali fattori in grado di condizionare i risultati finali delle VEC sulle terapie per la SM. In particolare, Thompson et al23 sottolineano come il finanziamento aziendale costituisca un bias negli studi statunitensi, critica del tutto estendibile a quelli condotti in Europa in base ai risultati della nostra analisi.

In conclusione, appare quindi opportuno interpretare con molta cautela le considerazioni finali dei lavori inclusi in questa revisione, troppo influenzati da fonti informative deboli e assunzioni arbitrarie da parte degli autori, plausibilmente condizionati in molti casi dai finanziamenti aziendali ricevuti. Tali caratteristiche rendono queste analisi di scarsa utilità del punto di vista dei decisori pubblici del nostro SSN.

 

 


Bibliografia

  1. Multiple Sclerosis International Federation (MSIF). Atlas of MS database. 2013. http://www.atlasofms.org/index.aspx. (ultimo accesso 12 settembre 2014).
  2. Dizionario di Medina e Biologia - Zanichelli (http://medicina.zanichellipro.it/voce/48654/definizione-sclerosi-multipla/ ultimo accesso 18 novembre 2014) e Dizionario Della Salute - Corriere della Sera http://www.corriere.it/salute/dizionario/sclerosi/index.shtml.
  3. National Health Service (NHS). Multiple sclerosis. April 2014. http://www.nhs.uk/conditions/Multiple-sclerosis/Pages/Introduction.aspx. (ultimo accesso 12 settembre 2014).
  4. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983; 33(11): 1444-52.
  5. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA et al Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3):278-86.
  6. National Multiple Sclerosis Society. Clinically Isolated Sindrome (CIS). http://www.nationalmssociety.org/ Symptoms-Diagnosis/Clinically-Isolated-Syndrome-(CIS); http://www.nationalmssociety.org/For-Professionals/Clinical-Care/Diagnosing-MS/Clinically-Isolated-Syndrome (ultimo accesso 24 novembre 2014).
  7. National Health Service (NHS). Multiple Sclerosis, Overview. http://www.nhs.uk/Conditions/Multiple-Sclerosis/Pages/Introduction.aspx (ultimo accesso 24 novembre 2014).
  8. National Health Service (NHS). Multiple Sclerosis – Treatment. http://www.nhs.uk/Conditions/multiple-sclerosis/Pages/treatment.aspx#PageWrap (ultimo accesso 24 novembre 2014).
  9. Fredrikson S, McLeod E et al A cost-effectiveness analysis of subcutaneous interferon beta-1a 44mcg 3-times a week vs no treatment for patients with clinically isolated syndrome in Sweden. J Med Econ 2013; 16(6): 756-62.
  10. Caloyeras JP, Zhang B et al. Cost-effectiveness analysis of interferon beta-1b for the treatment of patients with a first clinical event suggestive of multiple sclerosis. Clin Ther 2012; 34(5): 1132-44.
  11. Lazzaro C, Bianchi C et al. Economic evaluation of treating clinically isolated syndrome and subsequent multiple sclerosis with interferonbeta-1b. Neurol Sci 2009; 30(1): 21-31
  12. Dembek C, White LA et al. Cost-effectiveness of injectable disease-modifying therapies for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis in Spain. Eur J Health Econ 2014; 15(4): 353-62.
  13. Darbà J, Kaskens L, Sánchez-de la Rosa R. Cost-effectiveness of glatiramer acetate and interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis, based on the CombiRx study. J Med Econ 2014; 17(3): 215-22.
  14. Sánchez-de la Rosa R, Sabater E et al. Cost-effectiveness analysis of disease modifiying drugs (interferons and glatiramer acetate) as first line treatments in remitting-relapsing multiple sclerosis patients. J Med Econ. 2012; 15(3): 424-33.
  15. Nuijten M, Mittendorf T. A health-economic evaluation of disease-modifying drugs for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis from the German societal perspective. Clin Ther. 2010; 32(4): 717-28.
  16. Ufficio Italiano Cambi, Banca d’Italia. https://www.bancaditalia.it/banca_centrale/cambi/cambi/cambi-medi. (ultimo accesso 12 settembre 2014).
  17. Comi G, De Stefano N et al. Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Neurol 2012; 11(1): 33-41.
  18. Kappos L, Polman CH et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology. 2006; 67:1242-1249.
  19. Fred DL, Stacey SC et al. Randomized Study Combining Interferon and Glatiramer Acetate in Multiple Sclerosis. ANN NEUROL 2013;73:327–340
  20. Johnson KP, Brooks BR et al. Copolymer 1 reducesrelapse rate and imwovesdisability in relapsing-remittingmultiple sclerosis: Results of a phase I11 multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. NEUROLOGY 1995;45: 1268-1276
  21. [No authors listed]. Interferon beta 1b is effective in relapsing remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double blind, placebo controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993; 43: 655–661.
  22. Hawton A, Shearer J et al. Squinting through layers of fog: assessing the cost effectiveness of treatments for multiple sclerosis. Appl Health Econ Health Policy 2013; 11(4): 331-41.
  23. Thompson JP, Abdolahi A et al. Modelling the cost effectiveness of disease-modifying treatments for multiple sclerosis: issues to consider. Pharmacoeconomics. 2013;31(6):455-69.
  24. Manouchehrinia A, Constantinescu C S. Cost-effectiveness of disease-modifying therapies in multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep. 2012;12(5):592-600.

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