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di A. Curto,1 K. van de Vooren,1 L. Garattini 1

 

 

Parole chiave:

BIOSIMILARE,
GENERICO,
BREVETTO,
MARKETING

 

Abstract

L’industria farmaceutica innovativa si caratterizza per l’attività di ricerca e sviluppo (R&S); al fine di remunerare questi investimenti, le aziende ricorrono quasi sempre alla copertura brevettuale dei nuovi farmaci. Quando i brevetti scadono, si rende possibile la concorrenza sui prezzi, in quanto qualsiasi azienda può copiare il prodotto originatore.

Alla scadenza dei brevetti possono quindi fare il proprio ingresso sul mercato i generici e i biosimilari, prodotti privi per definizione di copertura brevettuale che possono essere commercializzati a prezzi inferiori rispetto agli originatori, ma devono possedere gli stessi requisiti di efficacia, sicurezza e qualità.

A differenza dei generici, largamente diffusi da decenni a livello mondiale, la situazione dei biosimilari è tuttora poco chiara in generale. Nel presente lavoro abbiamo cercato di confrontare le due tipologie di farmaci a brevetto scaduto attraverso lo strumento di marketing delle “4P” (product, place, promotion, price).

La normativa brevettuale sembra essere al momento uno dei principali ostacoli alla diffusione dei biosimilari. Rivelare i dettagli della produzione prima della scadenza brevettuale potrebbe rendere più semplice la diffusione dei biosimilari, con conseguenti risparmi per la spesa pubblica. Ci si domanda se agenzie internazionali come L’EMA non possano obbligare le aziende farmaceutiche a rendere pubblica questa informazione per i prodotti biologici prima della scadenza del brevetto.


 

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo & Angela Valenti


 

INTRODUZIONE

La sanità è il tipico settore in cui la teoria economica della concorrenza non trova le condizioni necessarie per funzionare. Il mercato farmaceutico, in cui prospera una delle più importanti industrie in sanità, non costituisce affatto un’eccezione; anzi, rappresenta uno degli esempi più lampanti di ‘fallimento del mercato’, dal lato sia della domanda che dell’offerta, determinato principalmente da assenza di competizione spontanea sul prezzo. Per affrontare questa problematica, l’intervento pubblico sui prezzi e sulla rimborsabilità dei farmaci è storicamente assai più rilevante rispetto a quello esercitato nella stragrande maggioranza degli altri settori merceologici.

L’industria farmaceutica innovativa si caratterizza per l’attività di ricerca e sviluppo (R&S); al fine di remunerare tali investimenti, le aziende ricorrono quasi sempre alla copertura brevettuale dei nuovi farmaci. Quando i brevetti scadono, si rende possibile la concorrenza sui prezzi, in quanto qualsiasi produttore può copiare il prodotto originatore; in linea di principio, questo meccanismo dovrebbe stimolare l’investimento dei profitti accumulati in R&S e limitare le ‘rendite di posizione’ nel lungo periodo.

Allo scadere dei brevetti, possono fare il proprio ingresso sul mercato i generici e i biosimilari, cioè i farmaci ‘copia’, privi per definizione di copertura brevettuale, che possono essere commercializzati a prezzi inferiori rispetto agli originatori, ma devono possedere gli stessi requisiti di efficacia, sicurezza e qualità.

A differenza dei generici, largamente diffusi da decenni a livello mondiale, la situazione dei biosimilari è tuttora poco chiara in generale; ad oggi ne sono stati autorizzati soltanto sei da parte della European Medicines Agency (EMA):1 epoetina, filgrastim, somatotropina, follitropina alfa, infliximab e insulina glargina (Tabella 1).

Nel presente lavoro abbiamo cercato di confrontare le due tipologie di farmaci a brevetto scaduto attraverso lo strumento di marketing delle “4P” (prodotto, posizionamento, promozione e prezzo),2 utilizzandolo dal punto di vista del “terzo pagante”. Tale strumento si è dimostrato adeguato a evidenziare le differenze fra le due categorie, in particolare per sottolineare ciò che caratterizza i biosimilari al di là del processo produttivo. Nel proseguo del lavoro ci riferiremo prevalentemente alle Nazioni dell’Europa occidentale, soprattutto perché in questi mercati i generici sono presenti da decenni insieme agli originatori.

 

Product

Il generico è un farmaco di origine chimica sviluppato per essere in tutto e per tutto equivalente all’originatore (il c.d. farmaco “di riferimento”): contiene lo stesso principio attivo dell’originatore e deve essere somministrato con lo stesso dosaggio per la stessa patologia. Soltanto le sostanze inerti (o eccipienti) possono differire tra generico e originatore.3 Il concetto di bioequivalenza assume fondamentale importanza per i generici. Queste entità chimiche, di piccole dimensioni e non molto complesse, sono relativamente semplici da sintetizzare e possiedono una performance prevedibile nell’essere umano, proprio perché copie identiche dell’originatore. Le linee-guida europee pongono dei vincoli negli studi clinici, in modo tale da ridurre al minimo Clinical Trial (CT) costosi e superflui.4

Un biosimilare è sviluppato per essere simile a un farmaco originatore biologico di cui è scaduto il brevetto. Il principio attivo di un biosimilare e del suo originatore sono essenzialmente la stessa sostanza biologica, anche se possono esserci lievi differenze dovute alla complessità dei metodi di produzione.5 Esattamente come accade per l’originatore, anche per il biosimilare può riscontrarsi una naturale variabilità da un lotto di produzione all’altro, essendo tale tipo di variabilità (microeterogeneità) una caratteristica intrinseca di qualsiasi agente biologico. Di conseguenza, anche i cambiamenti nei processi produttivi degli originatori biologici, mirati ad aumentarne l’efficienza produttiva, necessitano di analisi molto dettagliate sui prodotti prima e dopo la variazione; soltanto in base ai risultati di queste analisi, le autorità regolatorie procedono all’approvazione di tali variazioni. In generale, questa argomentazione è sollevata per suscitare dubbi sull’equivalenza tra i biosimilari e il prodotto “di riferimento”; peraltro, può essere parimenti discussa per supportare la superiorità dei biosimilari, grazie ai loro metodi di produzione molto avanzati.6 Tuttavia, secondo EMA5 non dev’essere registrato come biosimilare un prodotto che risulti né inferiore né superiore all’originatore, in quanto potrebbe avere un diverso profilo di sicurezza e/o di attività biologica. Negli studi registrativi che confrontano qualità, sicurezza ed efficacia dei biosimilari con gli originatori, vengono quindi applicati criteri stringenti, al fine di mostrare l’irrilevanza clinica della loro variabilità e delle differenze, qualora ve ne siano.5 Di conseguenza, la registrazione di un biosimilare richiede un confronto ‘testa a testa’ molto serrato, in modo tale da garantire una stretta somiglianza nelle caratteristiche fisico-chimiche e biologiche e quindi la sovrapponibilità terapeutica. In pratica, il tipo e la quantità di dati clinici richiesti per ogni biosimilare possono variare notevolmente in funzione di: i) complessità del principio attivo e sua conseguente caratterizzazione; ii) disponibilità di un end-point surrogato comunemente accettato dalla comunità scientifica per valutare l’efficacia, iii) tipologia e rilevanza delle problematiche di sicurezza riportate per l’originatore stesso; iv) possibilità di estrapolare le evidenze di efficacia e sicurezza ad altre indicazioni del prodotto di riferimento non indagate per il biosimilare. In teoria, se il meccanismo d’azione del principio attivo e il recettore coinvolto nell’indicazione testata e in quella estrapolata sono gli stessi, non vi sono motivi plausibili per cui l’estrapolazione debba creare particolari problemi.7

 

Place

La maggior parte dei generici e i pochi biosimilari ad oggi autorizzati sono prescritti in contesti piuttosto diversi. Al di là delle diverse tipologie dei sistemi sanitari (ad esempio “beveridgiano” nel Regno Unito e in Italia o “bismarckiano” in Germania e Francia),8 i farmaci generici sono prevalentemente prescritti nell’ambito dell’assistenza primaria dai medici di medicina generale (MMG), categoria di lavoratori autonomi nella maggior parte dei Paesi dell’Europa occidentale; diversamente, i farmaci biosimilari sono utilizzati soprattutto dai medici specialisti, in particolare quelli ospedalieri, che hanno un rapporto di lavoro dipendente in tutta Europa (ad eccezione dell’Olanda).9 Di conseguenza, anche i canali distributivi sono sostanzialmente differenti. Infatti, i generici sono principalmente dispensati attraverso le farmacie territoriali in tutte le nazioni, mentre i biosimilari (somministrati prevalentemente per via iniettiva) sono ad oggi utilizzati prevalentemente in ambito ospedaliero; quindi, i farmacisti territoriali giocano un ruolo ancora marginale nei loro riguardi.

Queste differenze influenzano in modo rilevante anche la promozione delle due tipologie di farmaci e la determinazione dei loro prezzi.

 

Promotion

Da decenni sono state intraprese diverse strategie per favorire l’impiego dei generici nei Paesi dell’Europa occidentale. Una criticità rilevante, che ostacola da sempre la diffusione dei generici, è costituita dalla percezione negativa della loro sicurezza e qualità presso i pazienti, peraltro prevalentemente influenzata dai professionisti sanitari. Nonostante non sia complicato dimostrarne la bioequivalenza, l’industria farmaceutica ha spesso interesse a screditare i generici e a minarne la credibilità fra i medici prescrittori,10 che a loro volta sono restii a favorirne la diffusione, soprattutto in assenza di incentivi finanziari a proprio favore messi a disposizione dalle autorità sanitarie per compensare la loro perdita di influenza complessiva sui comportamenti prescrittivi. Soltanto alcuni Paesi europei hanno adottato un approccio budgetario di premi/punizioni mirato a stimolare la prescrizione di farmaci meno costosi fra i MMG (ad esempio, il c.d. budget fund holding nel Regno Unito e le quote-obiettivo di spesa farmaceutica in Germania).11

I farmacisti territoriali sono complessivamente più propensi a dispensare i generici, sebbene il loro interesse dipenda principalmente dagli incentivi commerciali loro proposti dalle aziende di generici, che devono quanto meno compensare i margini inferiori (rispetto agli originatori) dei generici e il tempo aggiuntivo necessario per informare i pazienti sulla loro equivalenza. Benché in molti Paesi (ad esempio, Francia, Germania e Italia) i margini alla distribuzione (proporzionali ai prezzi) penalizzino i generici qualora il loro effetto regressivo non sia abbastanza consistente, le strategie commerciali dei produttori di generici possono spesso annullare tale inconveniente nella pratica.11

In generale, la prescrizione tramite il nome del principio attivo (il c.d. International Non-Proprietary Name) in Paesi come il regno Unito ha storicamente favorito la diffusione dei generici (diversamente da Italia e Spagna), contribuendo a superare l’atteggiamento controverso di MMG e farmacisti territoriali.12

I biosimilari si scontrano tuttora con notevoli ‘barriere all’entrata’ quando competono con gli originatori per diffondere la propria quota di mercato. Permane l’incertezza su come interpretare il concetto di similarità e i ‘terzi paganti’ restano molto cauti nel supportare la loro diffusione, probabilmente perché temono ancora l’immunogenicità. Per quanto ci è dato sapere, la Francia è l’unica nazione che ha concesso la sostituibilità ai biosimilari, ancorché sotto specifiche condizioni: i) solo per i pazienti naive; ii) in assenza di parere sfavorevole da parte del medico prescrittore; iii) limitatamente a prodotti inclusi in gruppi ‘biologicamente similari’ predisposti dall’agenzia regolatoria nazionale (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé), sebbene tuttora manchino i dettagli relativamente a quest’ultimo aspetto.13 In Germania l’Associazione Nazionale dei fondi assicurativi (GKV) ha concordato con l’Associazione Nazionale dei medici (Kassenärztliche Bundesvereinigung) una ‘quota obiettivo’ per i biosimilari nel gruppo delle epoetine (più di metà del volume totale), al fine di stimolarne la diffusione.14

Un altro notevole ostacolo per i biosimilari sembra essere costituito dall’estrapolazione ad altre indicazioni quando l’originatore possiede indicazioni multiple (ad esempio epoetina ed infliximab) e la similarità è stata dimostrata nei CT registrativi soltanto per una di esse. In assenza di CT che valutino l’efficacia e il profilo di sicurezza dei farmaci in tutte le indicazioni, il principio ‘simile, ma non identico’ può generare sospetti nei diversi medici coinvolti nella prescrizione, nonostante l’estrapolazione sia basata su un confronto rigoroso di caratteristiche strutturali e funzionali, condotto attraverso i più avanzati strumenti analitici attualmente disponibili7 che rendono la ripetizione dell’intero processo di sviluppo dell’originatore scientificamente inutile, di fatto uno spreco di denaro.15 Come non bastasse, l’estrapolazione di dati è oramai da tempo accettata anche quando si verificano considerevoli variazioni nel processo produttivo del prodotto originatore.7 Infine, va anche ricordato che, poiché i farmaci biologici sono spesso somministrati sottocute (ad esempio somatropina e insulina glargina), i dispositivi iniettivi del prodotto possono diventare un ulteriore ostacolo agli occhi dei prescrittori, complicando ulteriormente la diffusione dei biosimilari.16

In generale, tuttavia, la tipologia di rapporto di lavoro dipendente che caratterizza i medici e i farmacisti ospedalieri nei Paesi dell’Europa occidentale dovrebbe facilitare l’introduzione da parte delle autorità sanitarie di strumenti finanziari mirati a favorire la diffusione dei biosimilari.

 

Price

Investire in copie è ovviamente molto meno rischioso che investire in farmaci innovativi, per i quali sono necessari ingenti investimenti in attività di R&S. Come già sottolineato, la registrazione di un generico comporta spese assai limitate per dimostrarne la sicurezza e l’efficacia clinica. I prezzi possono essere fin dal suo lancio pari a circa la metà di quelli degli originatori e spesso scendere fino all’80% in meno,17 generando notevoli risparmi per le autorità sanitarie qualora i medici non spostino le proprie prescrizioni su farmaci del tutto sovrapponibili terapeuticamente, ma dotati di copertura brevettuale (i c.d. me-too drugs),18,19,20 come spesso capita. Molte autorità nazionali europee hanno adottato schemi di prezzi e di rimborsabilità specificamente predisposti per i generici, al fine di incoraggiarne un più ampio utilizzo e favorire in ultima analisi il contenimento della spesa farmaceutica complessiva.11 Il sistema più diffuso di regolazione dei prezzi dei generici nelle nazioni dell’Europa occidentale è il c.d. schema del “prezzo di riferimento (PR)”, in base al quale le autorità sanitarie stabiliscono un prezzo massimo di rimborso per i prodotti che contengono gli stessi principi attivi; i pazienti saranno chiamati a coprire il costo eccedentario dei prodotti equivalenti con prezzi superiori al PR nel caso in cui optino per uno di essi.21 Introdotto in Germania (Festbeträge) per la prima volta nel 1989 e due anni dopo in Olanda, schemi assai simili sono stati successivamente adottati in Francia, Italia e Spagna, le ultime Nazioni dell’Europa occidentale in cui sono stati lanciati i generici, a causa delle leggi nazionali sull’estensione del brevetto approvate prima dell’armonizzazione europea11 che ne impedivano la commercializzazione. Germania e Olanda18 hanno recentemente intrapreso anche la strada delle gare d’acquisto a livello di assistenza territoriale, permettendo alle proprie mutue/assicurazioni sanitarie di limitare il rimborso esclusivamente ai prodotti aggiudicatari al prezzo più basso.

In media, i prezzi dei biosimilari sono attualmente scontati solo del 20-35% rispetto agli originatori.22 Le aziende di biosimilari sostengono che questa differenza di prezzo relativamente contenuta riflette il notevole investimento necessario per sviluppare e immettere sul mercato un biosimilare. Il tempo per produrre un biosimilare è stimato in circa 7-8 anni, al costo di $100-$250 milioni (rispetto ai $1-$4 milioni stimati per un generico).23

Gli schemi dei prezzi riferiti ai biosimilari nelle nazioni dell’Europa occidentale sono ancora piuttosto incerti ed eterogenei. Paesi come la Germania e l’Olanda hanno incluso i primi biosimilari approvati (epoetina e fligrastim) nei PR come i generici, mentre in Italia24 e Spagna25,26 molte autorità regionali ricorrono a gare d’acquisto ospedaliere per acquistare i biosimilari.

 

DISCUSSIONE

I biosimilari possono essere considerati la “nuova” categoria di farmaci a brevetto scaduto prodotti attraverso un processo biologico. Attualmente ne sono presenti assai pochi sul mercato europeo, ma il numero di biologici ad alto fatturato con brevetto in scadenza nei prossimi cinque anni (adalimumab, cetuximab, etanercept, rituximab e trastuzumab, ecc.) sta alimentando un notevole interesse nei loro confronti.27

Biosimilari e generici hanno caratteristiche chimico-fisiche molto diverse: i secondi, con le loro semplici strutture chimiche e modeste dimensioni sono di fatto considerati identici al farmaco di riferimento. Diversamente, la complessità dei prodotti derivanti da biologia/biotecnologia implica che la procedura standard di approvazione basata sulla bioequivalenza non sia applicabile al biosimilare; di conseguenza, è necessaria una strategia specifica ed esaustiva per effettuare il confronto con l’originatore, includendo la conduzione di CT.28 Inoltre, l’azienda produttrice dell’originatore può continuare a mantenere segreto il complesso processo di produzione biologico dell’originatore, ancorché tale processo influenzi considerevolmente le caratteristiche del prodotto finale. Di conseguenza, i produttori di biosimilari sono costretti a progettare i propri processi produttivi in modo discrezionale, rendendo in tal modo necessaria la conduzione di CT per confrontare i propri prodotti con l’originatore, non essendo i test di laboratorio di per sé sufficienti a dimostrarne la biosimilarità. La divulgazione obbligatoria del processo produttivo potrebbe portare a copiare l’originatore in modo più facile e preciso, limitando al minimo indispensabile i CT condotti sui biosimilari, tanto costosi quanto eticamente discutibili.7 Ci si domanda se agenzie internazionali come L’EMA non possano obbligare le aziende farmaceutiche a rendere pubblica questa informazione per i prodotti biologici prima della scadenza del brevetto; una prassi a nostro avviso affatto incompatibile con l’istituto del brevetto, che potrebbe addirittura uscirne in tal modo rafforzato nell’ambito dell’attuale dibattito internazionale, che ne mette addirittura in discussione l’esistenza stessa.29 Più in generale, le autorità sanitarie dovrebbero ostacolare la prassi assai diffusa fra le aziende farmaceutiche di introdurre nuove forme farmaceutiche coperte da brevetto in prossimità delle scadenze brevettuali (l’esempio più recente é quello della forma iniettiva sottocutanea di trastuzumab).30 Sebbene questo tipo di strategia, collegata al “ciclo di vita” del prodotto maturo per rilanciarlo, sia legalmente autorizzata, è abbastanza evidente che trattasi di una sorta di malpractice consentita dalla vigente normativa brevettuale per contrastare la concorrenza sui prezzi, prolungando di fatto il brevetto con ‘lanci’ deliberatamente ritardati di nuove forme farmaceutiche mirate a mantenere nel tempo ‘posizioni di rendita’.

Dal momento che, come già sottolineato, i medici specialisti ospedalieri sono prevalentemente soggetti a rapporto da lavoro dipendente, dovrebbe essere relativamente più semplice per le autorità sanitarie promuovere l’utilizzo di biosimilari nelle proprie strutture. Non dovendo affrontare le controverse attitudini di MMG e farmacisti territoriali, come nel caso dei generici, le autorità sanitarie potrebbero sfruttare gli strumenti manageriali a propria disposizione (tipicamente quelli budgetari) per incentivare la prescrizione dei biosimilari.

La ricorrente preoccupazione strumentalmente sollevata in merito alla qualità produttiva dei generici non dovrebbe ostacolare più di tanto la diffusione dei biosimilari. Non soltanto esistono pochi produttori, che possono quindi essere facilmente controllati, ma nella maggior parte dei casi trattasi di aziende farmaceutiche consolidate. I due esempi dei biosimilari più recentemente approvati possono essere considerati emblematici. Sebbene commercializzato con due marchi diversi nell’Unione Europea, l’infliximab è in realtà prodotto da una sola azienda e quindi trattasi in pratica di un solo biosimilare. Inoltre, tale produttore (sud coreano) ha stipulato contratti con grandi multinazionali per la produzione31 in conto terzi dei loro biologici ed è stato addirittura contattato da alcune di esse per una possibile acquisizione.32

L’insulina glargina avrà un solo biosimilare anche nel nome, ancorché commercializzato contemporaneamente da due multinazionali (una americana e una tedesca), ambedue specializzate nella cura del diabete. Dal momento che quella americana ne sarà anche il produttore, è opinione comune che non sarà facile per l’azienda dell’originatore metterne in dubbio la qualità produttiva. Inoltre, dai periodici rapporti annuali di aggiornamento sulla sicurezza dell’EMA per questi farmaci, non sono state ancora identificate differenze significative fra i biosimilari e gli originatori per quanto riguarda frequenza, tipo, o severità degli effetti secondari.22 Fino ad oggi, l’unico vero problema produttivo (con conseguenze terapeutiche) per i biologici effettivamente verificatosi ha riguardato una partita di lotti dell’originatore dell’epoetina.33

E’ facile prevedere che sarà comunque difficile per i biosimilari, come in precedenza per i generici, ritagliarsi una nicchia nel mercato farmaceutico senza generare considerevoli risparmi a favore delle autorità sanitarie. Sebbene i produttori di biosimilari sostengano che i tagli dei prezzi dovrebbero essere decisamente inferiori in percentuale rispetto a quelli dei generici, tali affermazioni suscitano in pratica fondate perplessità. Nessuno nega che, per produrre biosimilari, bisogna sostenere costi per lo sviluppo più elevati rispetto ai generici, sia perché vanno comunque condotti dei CT sia perché i processi produttivi sono più costosi. Tuttavia, mentre per abbattere i costi dei CT sarebbe probabilmente necessario modificare l’attuale normativa brevettuale (come discusso in precedenza), è comunque assai improbabile che i costi fissi di produzione rappresentino una componente rilevante del ricavo industriale dei farmaci originatori.34 Ciò appare ancora più improbabile nel caso degli anticorpi monoclonali i cui brevetti scadranno a breve, tutti caratterizzati da prezzi elevatissimi. Le gare d’acquisto pubbliche potrebbero risultare la via più efficace per ridurre rapidamente i prezzi dei biosimilari. Comunque, per conseguire risparmi considerevoli, le aste dovrebbero essere progettate in modo tale da favorire prezzi concorrenziali, facendo in modo che almeno più di un’azienda competa per lo stesso lotto.35 Ad esempio, mentre il prezzo medio della somatropina é rimasto sostanzialmente stabile in Italia negli ultimi anni, a causa di gare non competitive limitate a un solo concorrente, quello del filgrastim si è ridotto di più del 50% grazie a gare d’appalto regionali competitive.

 

CONSIDERAZIONI FINALI

La storia ci insegna che, prima di mettere a punto delle strategie di provata efficacia, le autorità sanitarie hanno bisogno di tempo per prendere dimestichezza con le nuove tendenze di marketing emergenti nelle aziende farmaceutiche, sperimentando sulla ‘propria pelle’ i limiti economici intrinseci del settore, tipicamente la mancanza di concorrenza sui prezzi. La normativa brevettuale sembra essere al momento uno dei principali ostacoli alla diffusione dei biosimilari. Rivelare i dettagli della produzione prima della scadenza brevettuale potrebbe aiutare i biosimilari a contribuire in misura maggiore alla sostenibilità della spesa farmaceutica, questione di cruciale importanza nel periodo attuale di crisi economica senza precedenti, nel corso del quale le autorità sanitarie dovrebbero sfruttare tutti gli strumenti a propria disposizione, privi di ripercussioni sullo stato di salute della popolazione, per contenere la spesa sanitaria.

Una volta superato l’ostacolo formale della riservatezza dei processi produttivi, e quindi ricondotti anche i biosimilari al ‘paradigma’ dei generici dal punto di vista economico, la diffusione dei biosimilari a prezzi competitivi sui mercati nazionali sarà poi soggetta a strategie più o meno efficaci ed oculate da parte delle autorità locali, come da decenni accade per i generici.

 


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