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Intervista a Daniela Carati,1 Lorella Lombardozzi,2 Riccardo Roni3

 

 

Parole chiave:

BIOSIMILARI,
GARE IN EQUIVALENZA,
CONCORRENZA

 

Abstract

A partire dal 2014 alcuni farmaci biologici importanti stanno per perdere la protezione brevettuale, aprendo ai biosimilari la possibilità di ingresso sul mercato. Trattasi di un’opportunità molto importante da sfruttare per il Servizio Sanitario Nazionale (SSN), vista la carenza di risorse finanziarie e il lancio continuo di nuovi farmaci biologici sempre più costosi. Infatti l’introduzione dei biosimilari, associata a prezzi largamente inferiori rispetto all’originatore, consentirebbe risparmi non indifferenti.
Tuttavia, gli ostacoli all’espletamento di gare di approvvigionamento realmente competitive non mancano. Infatti, da un lato la c.d. Legge “Balduzzi” ha previsto l’obbligo di parere preventivo da parte di AIFA prima di bandire una gara di equivalenza, dall’altro le aziende degli “originatori” stanno mettendo in atto strategie difensive, quali differenti vie di somministrazione e/o combinazioni con farmaci a brevetto già scaduto da tempo. Gli stessi medici prescrittori si dimostrano in generale diffidenti verso i biosimilari, spesso anche in modo prevenuto.
Nella tavola rotonda sotto riportata si è discusso delle problematiche fin qui sorte a livello regionale.


 

  1. Daniela Carati. Servizio Politica del Farmaco, Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna, Bologna
  2. Lorella Lombardozzi. Dirigente Area Politica del Farmaco Regione Lazio, Roma
  3. Riccardo Roni. Direttore Servizio Farmaceutico Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari, Trento

 

In base alla Vostra esperienza, quali sono i maggiori ostacoli legali all’espletamento di gare regionali sui bioagenti a brevetto scaduto mirate a ottenere prezzi competitivi?

 

Daniela Carati

Volevo innanzitutto richiamare un dato di contesto. Dal recente rapporto CeSBio, realizzato in collaborazione fra l’Università del Piemonte Orientale, il Centro di Ricerche sulla Gestione dell’Assistenza Sanitaria e Sociale (CERGAS) dell’Università Bocconi e l’Associazione Italiana per lo Sviluppo delle Biotecnologie (Assobiotec), emerge che la spesa nazionale per farmaci biotecnologici in Italia ha raggiunto un livello oramai rilevante, ammontando a €3,6 miliardi nel 2013. Per questo motivo, nella nostra Regione riteniamo che il biosimilare sia un’area di grande interesse, considerando anche il fatto che le aziende sanitarie spendono oramai oltre un terzo della propria spesa farmaceutica per l’acquisto di farmaci biotecnologici. Questo dovrebbe farci riflettere se pensiamo che le strutture pubbliche hanno il dovere di attivare le procedure di gara, come è stato più volte sottolineato anche dall’autorità garante della concorrenza e del mercato, la quale ha invece riscontrato ancora nel 2013 ostacoli alla concorrenza in varie Regioni.

Nella stesura dei capitolati delle procedure di gara è necessario prevedere che, allo scadere del brevetto di una molecola, non debba essere semplicemente rivalutato il prezzo del prodotto aggiudicatosi la gara iniziale, ma anche che la molecola stessa ritorni in competizione. Questo è uno degli elementi che stiamo cercando di inserire nei nostri capitolati per “aprire un varco” anche ai farmaci equivalenti e biosimilari. Nel 2013 la V commissione europea si è espressa a favore di questo percorso di miglioramento della concorrenza per aumentare la platea dei pazienti che possono accedere ai farmaci biologici, contribuendo alla sostenibilità dei sistemi sanitari europei. Le sentenze del Consiglio di Stato per la gara in Toscana nel 2011 e del TAR della Puglia nel 2012 si sono mosse nella stessa direzione. Per quanto riguarda l’Emilia-Romagna, non abbiamo avuto dei problemi di questo genere per i tre biosimilari attuali (n.d.r. somatropina, epoetine, filgrastim), non essendoci state contestazioni. Tuttavia, il filgrastim è attualmente in uso senza problemi rilevanti, mentre epoetine e ormone della crescita stentano a decollare. In particolare, il mercato delle epoetine ha già subito varie modifiche, a cui sono state date risposte diverse. In Emilia-Romagna abbiamo notato una differenza considerevole tra il 2011, dove in una gara per l’epoetina alfa la diminuzione di prezzo era stata irrisoria, e il 2013, quando il prezzo si è ridotto fino al 40%. Questo vuol dire che il mercato è dinamico e, quando diventa più maturo, permette un maggior contenimento dei costi.

Tuttavia, è importante anche la qualità del biosimilare, perché da essa dipende il reale utilizzo del farmaco. Stiamo attualmente sperimentando difficoltà a utilizzare le epoetine biosimilari, che peraltro sono state aggiudicate nella maggior parte delle indicazioni. Nella nostra Regione non mettiamo mai in concorrenza il 100% del fabbisogno, ma soltanto fino al 60-70% per garantire la continuità terapeutica, anche in aderenza al position paper di AIFA, basato sulle riflessioni della European Medicines Agency (EMA), che non ha autorizzato gli switch terapeutici con i biosimilari, limitandone la somministrazione ai pazienti naive. Sul mercato sono maggiormente presenti due epoetine biosimilari, di cui però una soltanto ha l’indicazione per somministrazione sia per uso endovena che sottocute, permettendo quindi diversi campi di applicazione (oncologico, pre-dialitico, dialitico), mentre l’altra è autorizzata solo per somministrazione endovena. Inoltre, facendo riferimento allo European Public Assessment Report (EPAR) di EMA, per uno di questi prodotti si trovano differenze consistenti nella biodisponibilità. Nonostante il Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) di EMA non abbia ritenuto clinicamente rilevanti le differenze presenti, i clinici spesso strumentalizzano tali differenze per sostenere che i due farmaci non sono pienamente sovrapponibili.

Rimane il fatto che a livello regionale dobbiamo ancora lavorare molto perché, come emerge dall’ultimo rapporto di Assobiotec del 2012, l’Emilia-Romagna è al terz’ultimo posto per uso di biosimilari. Penso che da allora la situazione sia sicuramente migliorata, ma sono necessari percorsi di condivisione per superare gli ostacoli esistenti, fra i quali quello dello switch è il principale. In tal senso, non va dimenticato che negli studi registrativi sui biosimilari dell’epoetina i gruppi di pazienti a un certo punto sono stati scambiati nell’uso delle due molecole a confronto (biosimilare e originator).

 

Lorella Lombardozzi

Nel 2013 anche il Lazio ha fatto gare in equivalenza per i biosimilari nei pazienti naive. Gli ostacoli che si incontrano sono tanti, non solo legali, ma spesso anche di tipo burocratico o addirittura psicologico.

Il primo problema che abbiamo dovuto affrontare è stata la continuità terapeutica. Inizialmente avevamo deciso di fare lotti separati (naive e in continuità), ma il lotto in continuità terapeutica è andato deserto e quindi ci siamo trovati a dover affrontare una situazione di emergenza per assicurare il prodotto in continuità senza aver fissato un prezzo determinato. Infatti, in assenza di un’azienda aggiudicataria, tutti ritenevano si dovesse applicare il prezzo ex-factory, con un notevole aggravio per la Regione. Siamo stati quindi costretti a espletare rapidamente trattative private con le aziende e nell’ultima gara abbiamo inserito la clausola di ricontrattazione della molecola (non dell’aggiudicatario).

Siccome le nostre gare sono regionali su piattaforma CONSIP, al momento di bandire una nuova gara è necessario contrattare ogni aspetto, con enormi complicazioni dovute anche al fatto che il valore economico deve essere consistente. Spesso decidiamo quindi di abbassare immediatamente il prezzo base della gara e poi cerchiamo di rifare la contrattazione, perdendo però in questo modo almeno sei/sette mesi.

Un altro problema che abbiamo affrontato riguarda l’incapacità di alcune aziende di fronteggiare le quantità da noi richieste, provocando rotture di stock che ci hanno costretto a passare al secondo aggiudicatario.

Nell’ambito dell’epoetina per dialisi e pre-dialisi, abbiamo dato disposizione che i biosimilari siano somministrati a tutti i pazienti naive, ma (come previsto) molti nefrologi si oppongono, sostenendo che i pazienti non sono veramente naive perché hanno già ricevuto epoetina in pre-dialisi, magari in un altro centro. Nella Regione Lazio sono presenti molti centri dialisi privati convenzionati, mentre la pre-dialisi nefrologica è generalmente gestita dal pubblico, da cui il problema che il medico non è spesso lo stesso a seconda della fase di trattamento. Inoltre, più della metà dei centri dialisi sono strutture convenzionate o “classificate” (tipicamente ospedali religiosi), in cui i medici non sono dipendenti del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) e quindi è più difficile far loro recepire il vantaggio dei biosimilari, anche perché in questi ambiti entrano spesso in gioco anche le associazioni di pazienti a sollevare dubbi in proposito.

Per quanto riguarda l’ormone somatotropo, in realtà l’induzione avviene nel primo centro, ma successivamente l’uso è soprattutto territoriale. Probabilmente ci avviamo a una valutazione di costo al milligrammo, fissando una specie di “asticella” al di sopra della quale tutti i prodotti, indipendentemente dal fatto che siano biosimilari o meno, saranno “fuori gara”.

 

Riccardo Roni

Anche per la mia esperienza, le rotture di stock costituiscono un grosso problema. Infatti, nell’Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari (APSS) di Trento siamo andati a gara con tutta la “distribuzione per conto”, ottenendo un primo risultato molto promettente perché i genericisti si sono aggiudicati tanti prodotti. Dopo due mesi, proprio a causa del mancato rifornimento del prodotto aggiudicatario, siamo tornati giocoforza al brand, creando una situazione veramente paradossale.

Quanto ai biosimilari, tre anni fa abbiamo fatto una gara per le forniture interne e in continuità assistenziale sui tre bioagenti menzionati, in cui era stato assegnato un lotto semplice al filgrastim, uno composto all’ormone della crescita e infine un lotto complesso all’epoetina. In tutti e tre i casi, fatte salve le quote per i pazienti in continuità, un biosimilare si è aggiudicato il lotto e non abbiamo mai avuto problemi di forniture. Devo anche dire che non abbiamo incontrato ostacoli legali, perché probabilmente le aziende prendono di mira soprattutto le grosse gare regionali e quindi realtà di piccole dimensioni come la nostra passano “sottotraccia”.

Ci scontriamo però spesso anche noi con il dogma della non sostituibilità, che non è affatto da sottovalutare pensando anche al futuro, cioè ai biosimilari che arriveranno in reumatologia, nefrologia e oncologia. Trattasi di un ostacolo regolatorio dovuto ai pareri delle autorità, che hanno messo dei “paletti” difficili da rispettare, soprattutto in campo reumatologico laddove molti pazienti sono trattati cronicamente da lungo tempo. Data un’incidenza di pazienti naive così bassa, la transizione verso il biosimilare in questo tipo di patologie rischia di diventare assai lunga. Alla fine il problema sta nel fatto che tutti hanno concordato su questo dogma della non equivalenza, peraltro basato su un gap informativo. Infatti, l’originatore e il biosimilare non sono equivalenti perché, ora come ora, nessuno si sbilancia in proposito. La conseguenza di questa non sostituibilità è che si demanda la decisione finale al medico, in quanto “solo il medico sa quale è il prodotto giusto per il paziente”. A tale proposito, mi spiace sollevare ancora il discorso dell’immuno-genicità diversa, ma temo possa diventare un problema analogo a quello della bioequivalenza nel campo dei generici. Intendo dire che, siccome la reazione è soggettiva e può quindi variare per definizione da paziente a paziente, è difficile far convergere le prescrizioni sul vincitore della gara. In realtà, la nostra esperienza con l’ormone della crescita mi porta a dire che la situazione ormai è matura e cinque ditte si dividono il mercato in altrettante quote più o meno simili. Ogni anno l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) fa un convegno sulla terapia con ormone somatotropo, in cui gli endocrinologi sostengono di non capire la pressione dei biosimilaristi, perché in fondo hanno già circa il 20% di mercato, a loro dire più che sufficiente. Quindi temo che alla fine il driver non sia tanto la soggettività del paziente o la specificità del prodotto, quanto piuttosto il comportamento del prescrittore.

 

 

A Vostro avviso potrebbe essere utile concordare una sorta di “bando tipo” a livello nazionale per le gare regionali su questi prodotti? Se sì, con quali caratteristiche?

 

Daniela Carati

Ancorché banale sottolinearlo, è tuttavia necessario ricordare che i tempi, l’applicazione e gli esiti di una gara devono essere realizzabili. Se il nostro obiettivo è limitare i ricorsi, un “bando tipo” nazionale potrebbe essere una strategia percorribile, ma se il nostro fine è anche quello di rendere poi applicabile l’esito della gara, non credo che conducendola a livello nazionale otterremmo i risultati sperati.

Penso ci siano aspetti critici molto importanti, perché stiamo parlando di prodotti biologici complessi, motivo per cui il clinico si mostra scettico a sostituire con un biosimilare. È un problema di cultura e formazione che abbiamo già difficoltà a gestire a livello regionale, temo che a livello nazionale non riusciremmo a dare un minimo di continuità. E’ fondamentale garantire la concorrenza, ma esistono tanti problemi ancora da affrontare e “digerire” a livello locale.

Come accennato in precedenza, ci sono poi realtà territoriali che hanno organizzazioni eterogenee, in cui sono presenti strutture che necessitano di un tipo di farmaco piuttosto che di un altro. Il capitolato deve quindi garantire la possibilità di personalizzare i bandi a seconda dell’assistenza necessaria in quella zona, includendo anche gli aspetti di qualità e sicurezza contenuti nelle linee-guida nazionali e europee di EMA. Infine, è necessario definire le categorie di pazienti per la costruzione dei lotti attraverso un percorso di condivisione con i clinici.

Per quanto riguarda poi il parere obbligatorio di AIFA, contenuto nell’art. 15 comma 11quater del decreto-legge n.95/2012 (spending review), la Regione Emilia-Romagna ha sottoposto ad AIFA un documento per chiedere parere sulla sovrapponibilità di alcune eparine a basso peso molecolare per le indicazioni prevalenti, ottenendo dopo otto mesi una risposta non chiara da AIFA, in quanto riferita alla sovrapponibilità clinica, ma non all’equivalenza terapeutica ai fini di decisioni riguardanti gli acquisti. Siamo quindi rimasti in fase di stallo e la Regione ha deciso di non prendere più posizione per le gare in equivalenza per questo gruppo di molecole (e per tante altre). Mi risulta che anche la regione Veneto abbia sottoposto ad AIFA la richiesta di equivalenza terapeutica per la classe delle eparine a basso peso, ottenendo a sua volta una risposta sostanzialmente limitante.

Concludendo, non credo quindi che al momento il sistema sia maturo per questa scelta e penso che si dovranno trovare percorsi alternativi.

 

Lorella Lombardozzi

Non sono pienamente d’accordo su questo punto, perché stiamo parlando di bando, non di gara. Concordo invece sul fatto che ogni Regione debba organizzare le proprie gare. Sarebbe forse il caso davvero di pensare a un “bando tipo” nazionale, con dei punti fermi che definiscano le regole per individuare i lotti, dirimere eventuali contrattazioni ripetute e così via. Non dimentichiamoci che la c.d. legge “Balduzzi” ci ha imposto di chiedere il parere di AIFA per le gare in equivalenza di alcuni principi attivi.

Mi preme ricordare un episodio accaduto prima di bandire la gara sul filgrastim. Abbiamo steso le linee di indirizzo che indicavano le percentuali di utilizzo del biosimilare e dei farmaci a miglior rapporto costo-efficacia nella classe di appartenenza, inserendo anche il lenograstim, sulla cui completa sovrapponibilità, almeno per un’indicazione, tutti gli studi sono concordi. Abbiamo comunque avuto un ricorso da parte di un’azienda e proprio pochi giorni fa il TAR ci ha dato torto. Il giudice non si è pronunciato sull’equivalenza, ma sul fatto che non era stato richiesto il parere ad AIFA per le linee di indirizzo, contrariamente a quanto affermato nella norma. Il Lazio è stato ed è tutt’ora un mercato importante per le sue dimensioni e questa vicenda non è da sottovalutare in un contesto come il nostro. Al ricorso risponderemo rivolgendoci al Consiglio di Stato, ma questo richiede una spesa ulteriore che avremmo potuto evitare. Per questo motivo, sono d’accordo in linea di principio su un “bando tipo” che ogni Regione dovrebbe poi poter personalizzare.

 

Riccardo Roni

Concettualmente il “bando tipo” è molto interessante perché ci metterebbe tutti sullo stesso piano nella gestione, ma questo è anche l’aspetto preoccupante. Innanzitutto bisogna decidere chi predispone questo ipotetico bando; penso debbano essere le Regioni, perché sono convinto che AIFA tenda a ricercare un compromesso con tutti gli attori del sistema. Un intervento di AIFA in questo caso penalizzerebbe le realtà piccole, come la nostra, che passano inosservate e quelle che adottano soluzioni coraggiose anche rischiando di “andare a sbattere”, come la Toscana, seppur dando in questo modo comunque “scosse al sistema”. In generale, temo che il “bando tipo”, frutto di molte mediazioni, limiterebbe l’opportunità di sfruttare al meglio la concorrenza fra aziende farmaceutiche.

 

 

Prevedete ulteriori difficoltà nell’espletamento delle gare regionali relative agli anticorpi monoclonali in scadenza brevettuale? Se sì, quali?

 

Daniela Carati

Credo si debba avere fiducia nel sistema europeo. Nel luglio del 2013 il CHMP ha aperto la strada ai biosimilari dell’infliximab, che arriveranno sul mercato nel secondo semestre del 2014. Sebbene siano molecole complesse, l’esercizio della comparabilità è possibile per i dati di farmacocinetica e anche per quelli di efficacia e sicurezza. Abbiamo spesso assistito in passato al lancio di molecole definite bio-better rispetto agli originator, a causa dell’avanzamento tecnologico apportato. Questo dimostra che un minimo di fiducia nel sistema è doveroso. D’altra parte, la spesa annuale in Italia (riferita al 2011) dei farmaci biotecnologici di cui è già scaduto o scadrà il brevetto negli anni 2014-2019 è di circa €1,5 miliardi. Non dimentichiamo che è previsto da determina AIFA uno sconto sulla base del fatturato della spesa ospedaliera/erogazione diretta e che tutte queste molecole (infliximab, trastuzumab, cetuximab, ecc.) hanno fatturati molto elevati; l’abbassamento di prezzo potrà arrivare fino al 40-50%. Il problema diventa poi di tipo culturale, in quanto il clinico non è informato, non conosce bene i percorsi e tende a essere auto-referenziale nelle scelte; è quindi importante collaborare con i professionisti. Per questi biosimilari è già presente, o lo sarà a breve, documentazione specifica di EMA mirata garantire la qualità dei prodotti.

Infine, vorrei fare un’ultima riflessione di carattere generale. Quando il brevetto  di un farmaco scade, capita molto spesso che ne arrivino subito altri a soppiantarlo. Ricollegandomi a quanto si diceva prima per il trastuzumab (n.d.r. vedi articolo su QF 24), in attesa che la protezione brevettuale scada l’anno prossimo, l’azienda dell’originator si è nel frattempo costruita una strategia alternativa per salvaguardare il prezzo, aggiungendo un’altra molecola (un veleno del fuso mitotico) all’anticorpo monoclonale in scadenza che dovrebbe migliorarne le performance. Tali meccanismi possono creare alle Regioni notevoli difficoltà sotto il profilo della sostenibilità economica.

 

Lorella Lombardozzi

Penso emergeranno molte difficoltà. Come già sottolineato, l’Europa ci dovrebbe aiutare, ma noi però dovremo recepire immediatamente i biosimilari in classe CNN, subito dopo l’approvazione dell’EMA. In questo campo persistono notevoli differenze fra i Paesi europei. Ad esempio, noi non abbiamo replicato la decisione presa dalla Francia nel febbraio 2014 di consentire l’intercambiabilità dei biosimilari da parte del farmacista, salvo che la non sostituibilità sia esplicitamente riportata da parte del medico. La Germania si trova in una situazione ancora diversa rispetto a noi, perché reputa tutti i biosimilari intercambiabili fra di loro, ma non ancora il biosimilare rispetto all’originator.

Trascurando la problematica della continuità terapeutica, diversa nella pratica fra infliximab e gli altri farmaci oncologici prima citati, si aggiunge pure il problema di precisare quali indicazioni perdono il brevetto. A tale proposito, penso ci dovrebbe essere una pronuncia chiara e definitiva di un ente regolatorio, in grado di affermare che, in presenza di sovrapponibilità per l’indicazione primaria, e quindi della possibilità di considerare il biosimilare alla stregua dell’originator, allora tale decisione possa essere applicata anche a tutte le altre indicazioni. In realtà, nel momento in cui si perde il brevetto per la prima indicazione, è facile prevedere una battaglia cruenta sul fatto che il biosimilare non abbia necessariamente la stessa efficacia per le altre. Ne costituisce un esempio, nell’ambito dei farmaci generici, il clopidogrel: quando la prima indicazione fu “genericata”, nei convegni medici si sostenne la necessità dell’assunzione di responsabilità da parte del medico e del paziente stesso (tramite il consenso informato) per le altre indicazioni.

Siccome non è facile a livello regionale effettuare una verifica puntuale dei comportamenti dei singoli medici, temo sarà molto difficile far accettare questa ipotesi in tempi brevi,anche per i risvolti legali che stanno diventando sempre più invasivi in questo ambito.

 

Riccardo Roni

Penso verranno a determinarsi due scenari diversi per gli anticorpi monoclonali che scadranno in campo reumatologico o oncologico. Nel primo caso è forse più facile ragionare per indicazione. Esistono infatti 4 o 5 indicazioni e per ognuna sono disponibili più prodotti. Ci sarà un abbandono delle prime molecole che perderanno il brevetto, come avvenuto per le molecole chimiche e i loro generici. Quindi, secondo me, in questo settore la “contro-strategia” sarà quella di spostare le prescrizioni sugli altri bioagenti. Diversamente, un siffatto spostamento sarà molto più difficile in ambito oncologico, in quanto le indicazioni sono molto più specifiche e dettagliate. L’alternativa in questo caso non può essere costituita da altri principi attivi, ma piuttosto da nuove vie di somministrazione o, come si accennava prima, dalla “resurrezione” di vecchi citostatici in associazione.

Quello che possiamo realisticamente aspettarci per i servizi sanitari regionali è un abbassamento generalizzato dei prezzi allo scadere del brevetto, mentre mi pare improbabile prevedere un boom dei biosimilari.

 

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