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di A. Curto,1 K. van de Vooren,1 L. Garattini 1

 

 

Parole chiave:

MARKET-ACCESS,
MANAGED ENTRY AGREEMENT,
PATIENT ACCESS SCHEME,
ONCOLOGIA,
ITALIA,
REGNO UNITO

 

Abstract

I prezzi dei farmaci oncologici sono sempre più elevati, nonostante i dati clinici disponibili al momento della registrazione non siano solitamente sufficienti per valutarne appieno l’efficacia terapeutica. Recentemente, sia l’industria che i “terzi paganti” si sono mostrati favorevoli all’applicazione di accordi che accelerano l’accesso sul mercato di alcuni farmaci in oncologia, grosso modo classificabili in: a) contratti basati su vincoli finanziari e b) contratti basati su parametri clinici. In Italia tali contratti prendono il nome di Managed Entry Agreements (MEA), in Inghilterra di Patient Access Schemes (PAS).

Dall’analisi comparativa effettuata emerge che a partire da ottobre del 2011 gli accordi siglati in Inghilterra e Galles sono basati su semplici scontistiche; mentre in Italia gli accordi dipendenti dalla risposta dei pazienti hanno di gran lunga sopravanzato quelli di carattere finanziario nello stesso periodo.

In generale, si può affermare che in entrambe le nazioni è stata accumulata una notevole esperienza in materia di accordi di market-access, ma la loro applicazione pratica ha seguito percorsi sostanzialmente contrapposti nel tempo. Il carico amministrativo è percepito in entrambe le nazioni come il limite principale di tali accordi. La gestione centralizzata e farraginosa dei MEA da parte di AIFA ha contribuito a evidenziare ulteriormente tali costi, mentre la mancanza di trasparenza dei PAS impedisce di trarre un giudizio più circostanziato e oggettivo sull’esperienza inglese. In questa situazione, i sicuri “perdenti” sono le nazioni più piccole e a basso reddito, che non hanno potere contrattuale sufficiente per negoziare sconti rilevanti sui prezzi.

 


 

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo & Angela Valenti


 

INTRODUZIONE

I farmaci di recente immissione sul mercato hanno prezzi sempre maggiori, in particolare in ambito oncologico, settore in cui anche un solo ciclo può essere molto costoso, nonostante i dati clinici disponibili al momento della registrazione non siano solitamente sufficienti per valutarne in modo esaustivo efficacia e convenienza economica.1

Recentemente, sia l’industria che i “terzi paganti” hanno manifestato grande interesse nell’applicazione di accordi volti a rendere più rapido l’accesso a determinati farmaci per i pazienti oncologici, comunemente noti come “market-access agreements”. In letteratura sono presenti molte definizioni delle varie tipologie di tali accordi;2,3,4,5 semplificando, si possono distinguere due categorie principali:6 a) accordi basati su vincoli finanziari (c.d. financial-based); b) accordi basati su parametri clinici (c.d. performance-based). Gli schemi della prima tipologia si concentrano sull’impatto finanziario del nuovo farmaco e sono solitamente rappresentati da vari tipi di scontistica su prezzo/quantità. Nella seconda categoria rientrano gli accordi che implicano la raccolta di ulteriori dati di natura clinica dopo la commercializzazione e il rimborso limitatamente ai pazienti che hanno dimostrato una risposta positiva al trattamento. Tale obiettivo è tanto ambizioso dal punto di vista metodologico e clinico quanto accattivante sotto il profilo politico.

La strategia generale sarebbe quella di ridurre la possibilità che il “terzo pagante” adotti tecnologie non sufficientemente costo-efficaci, agevolando nel contempo l’industria a ottenere più rapidamente accesso al mercato e quindi non penalizzandola nei fatturati.7 Più maliziosamente, questi accordi possono anche essere considerati come uno strumento con cui l’industria riesce a mantenere prezzi ufficiali maggiori di quelli reali e più omogenei a livello europeo,6 garantendo sconti confidenziali alle autorità sanitarie e limitando contemporaneamente il commercio parallelo, ma anche ostacolando un funzionamento efficace dei sistemi dei prezzi di riferimento internazionale nei Paesi che li adottano.

Il sistema inglese e quello italiano sono stati storicamente i primi ad aver introdotto tali meccanismi, pur essendo diversa la terminologia adottata: a) Managed Entry Agreements (MEA) in Italia e b) Patient Access Schemes (PAS) nel Regno Unito.8 In questo articolo ci concentreremo sull’area oncologica, in cui molti prodotti ad alto prezzo sono stati sottoposti a tali accordi.

 

ITALIA

Struttura degli accordi

L’AIFA, l’Agenzia Italiana del Farmaco, ha siglato il suo primo contratto nel luglio del 2006;9 fino a giugno di quest’anno (2014) sono stati approvati 44 accordi su 33 farmaci,10 di cui 37 in oncologia. L’AIFA mette a disposizione tre tipologie di contratti al momento della trattativa con l’industria per determinare prezzo e rimborsabilità di nuovi farmaci o indicazioni. Il contratto di cost-sharing implica uno sconto sul prezzo, solitamente di carattere monetario e limitato ai primi mesi o cicli di terapia; all’industria è richiesto successivamente un rimborso (c.d. pay-back). Le due tipologie rimanenti fanno riferimento alle performances delle terapie: per ogni paziente che non risponde al farmaco in base all’evidenza clinica disponibile, l’industria dovrebbe restituire l’intero corrispettivo della terapia nel caso del payment-by-result o parte di esso per il risk-sharing. Se un paziente rientra nei criteri di “non-responder”, il farmacista ospedaliero deve comunque richiedere all’industria il rimborso entro la fine dell’anno; a sua volta, l’industria può accettare o rigettare la richiesta (richiedendo un arbitrato).

La gestione di questi accordi, piuttosto complessa, è completamente impostata su registri web messi a disposizione dall’AIFA.11 Al personale medico ospedaliero incorre l’obbligo di compilare vari moduli di prescrizione elettronici contenenti i dati di identificazione del paziente, l’indicazione terapeutica e il dosaggio: inoltre, il registro richiede che il medico inserisca dati clinici di follow-up includenti i parametri clinici più rilevanti. Infine, il sistema valida ogni prescrizione e richiede automaticamente la dispensazione del farmaco richiesto alla farmacia ospedaliera.

 

Valutazione critica

A settembre del 2013 l’AIFA ha pubblicato i ricavi dei MEA per la prima volta da quando sono in vigore.12 Sebbene l’introito totale atteso per l’anno 2012 fosse di €46.3 milioni, in realtà un terzo di tale somma è stato oggetto di contestazione da parte dell’industria (22%) o effettuato con richiesta tardiva da parte degli ospedali (11%). Il reale ricavo è quindi stato pari a €31,3 milioni, che rappresentano soltanto il 5% della spesa totale indotta dalle indicazioni dei farmaci sottoposti a monitoraggio.7

Non bisogna nemmeno dimenticare che anche i costi di amministrazione dei MEA non sono affatto trascurabili. A maggio del 2012, l’AIFA ha aggiudicato per €8,7 milioni una gara triennale per la gestione dei registri a una società di consulenza internazionale. Tale aggiudicazione ha implicato un’interruzione nel servizio alla fine del 2012 a causa dell’incompatibilità col sistema informatico precedente, proseguita anche nel 2013 col risultato di impedire il calcolo del rimborso per tale annualità. Inoltre, in base alle stime pubblicate sul sito web di AIFA, i costi interni ammonterebbero a circa €1 milione, che andrebbe quindi sommato per ottenere l’ammontare effettivo della spesa indotta dalla gestione dei registri.7 Infine, non vanno dimenticati i costi indotti sul personale sanitario ospedaliero. La laboriosità del meccanismo di rendicontazione implica che medici e farmacisti impieghino molto tempo per compilare i moduli, sottraendolo di fatto alla loro quotidiana attività. L’AIFA stessa ha pubblicato sul proprio sito web una stima molto accurata del tempo richiesto ai professionisti sanitari per completare i principali moduli. Tuttavia, tali stime appaiono assai poco realistiche, essendo in molti casi inferiori al minuto.13

Nonostante le aspettative di AIFA sui registri come strumento per contribuire al miglioramento dell’evidenza clinica, ad oggi non è ancora stato pubblicato alcun rapporto con i dati di efficacia dei farmaci inclusi nei registri. Scorrendo i moduli relativi allo stato clinico dei pazienti,10 appare evidente che le informazioni ivi contenute riflettono sostanzialmente l’indicazione approvata e nulla più, risultando quindi del tutto insufficienti per una più ampia valutazione clinica.7

 

INGHILTERRA E GALLES

Struttura dell’accordo

Il Ministero della Salute inglese ha siglato il primo PAS nell’ottobre del 2007. A giugno del 2014, risultavano siglati 42 contratti relativi a 32 farmaci,14 di cui quasi la metà (19) in ambito oncologico.

Il Pharmaceutical Pricing Regulation Scheme (PPRS) del 2009, l’accordo volontario negoziato periodicamente fra il Ministero e l’Associazione inglese dell’industria farmaceutica, è stato il primo a recepire i PAS come accordi a cui ricorrere soltanto eccezionalmente per migliorare la convenienza economica dei farmaci innovativi, rendendo quindi più sostenibile il loro impatto complessivo sul servizio sanitario inglese (NHS).15

L’industria può proporre qualsiasi tipologia di accordo al Ministero, che si riserva di decidere in merito sulla base di valutazioni elaborate dal National Institute of Health and Care Excellence (NICE), l’agenzia pubblica che valuta le tecnologie sanitarie per conto del NHS. All’interno del NICE, l’unità di valutazione dei PAS (Patient Access Scheme Liaison Unit - PASLU) esprime il proprio giudizio sulla convenienza della proposta dal punto di vista del NHS. Un’azienda farmaceutica può decidere di proporre spontaneamente un PAS dopo la registrazione oppure in seguito a una valutazione negativa emessa dal NICE nei confronti del proprio farmaco.

Esiste un unico PAS performance-based, denominato “response scheme” (schema di rimborso vincolato alla risposta al trattamento misurata da un test diagnostico); sono invece disponibili ben cinque diverse forme di contratti di tipo financial-based:14 1) “simple discount”(prezzo ufficiale scontato); 2) “free stock” (fornitura gratuita dei primi cicli/settimane di trattamento o di dosaggi maggiori allo stesso prezzo di quelli inferiori); 3) “dose cap” (fornitura gratuita dopo un periodo di trattamento prefissato); 4) “rebate” (parziale rimborso della dose per paziente); 5) “single fixed price” (somma forfetaria indipendentemente dalla durata del trattamento).

Le farmacie ospedaliere gestiscono solitamente i PAS in modo autonomo, senza alcun supporto finanziario da parte delle autorità centrali, registrando i cicli somministrati a ogni paziente o i dati clinici e calcolando successivamente il rimborso dovuto dal SSN. I tempi di erogazione e le scadenze di tali procedure variano considerevolmente a seconda delle diverse tipologie di contratti.

 

Valutazione critica

I PAS sono contratti dal contenuto confidenziale, motivo per cui non ne vengono resi noti contenuti e risultati; di conseguenza, le informazioni ufficiali reperibili su tali accordi sono assai limitate.16 In letteratura abbiamo rinvenuto soltanto due indagini non recentissime condotte su piccoli campioni di farmacisti ospedalieri, mirate a valutare l’impatto amministrativo indotto dai PAS in Inghilterra e Galles.17,18 Entrambi gli studi hanno concluso che, per gestire l’onere amministrativo derivante dai contratti, il NHS non avrebbe potuto siglare ulteriori PAS senza prendere in considerazione l’ipotesi di finanziare i carichi di lavoro eccedentari necessari per gestirli. In generale, gli accordi legati alla misurazione di una risposta clinica richiedono tempi più lunghi di amministrazione rispetto a quelli finanziari (ad esempio, sono stati stimati 45 minuti a paziente per cetuximab e 38 per bortezomib a fronte di 18 minuti per erlotinib e 19 per sunitinib),17 risultando in generale più problematici. Sebbene i farmacisti ospedalieri intervistati non abbiano identificato uno specifico tipo di accordo come ideale, sono stati raccomandati quelli di tipo financial-based più semplici, con minor richiesta di raccolta e monitoraggio dati.18

Nonostante il PPRS19 negoziato nel 2014 abbia confermato la natura di eccezionalità dei PAS, quasi un quarto di tutte le linee-guida del NICE contenenti un giudizio positivo implicano oramai un accordo di questo tipo.

 

ANALISI COMPARATIVA

La Tabella 1 riassume il numero, suddiviso per tipologia, dei MEA e PAS relativi ai farmaci oncologici, tratto dai siti web di AIFA10 e del NICE14; la Figura 1 mostra l’andamento nel tempo di tali accordi, sempre ripartito per tipologia. Si può notare come tutti gli accordi introdotti in Inghilterra e Galles a partire da ottobre del 2011 siano basati su semplici scontistiche. In Italia, nonostante i MEA financial-based siano risultati di più facile gestione e anche più efficienti nel produrre ricavi7 rispetto a quelli performance-based, i secondi hanno di gran lunga sopravanzato i primi negli ultimi anni. La Tabella 2 mostra i dodici farmaci oncologici (per un totale di tredici indicazioni terapeutiche) contemporaneamente sottoposte a MEA o PAS: soltanto quattro di essi (azacitidina, erlotinib, nilotinib e sunitinib) sono monitorati con un accordo di tipo finanziario in ambedue le nazioni, mentre l’unico farmaco sottoposto a un PAS performance-based in Inghilterra e Galles (bortezomib) è gestito con un accordo di cost-sharing in Italia.

In generale, si può affermare che in entrambe le nazioni è stata accumulata una notevole esperienza in materia di accordi di market-access; peraltro, la loro applicazione pratica ha seguito percorsi radicalmente diversi nel tempo. AIFA ha incominciato principalmente con contratti finanziari, privilegiando successivamente quelli basati performance-based; diversamente, il NICE ha siglato soltanto PAS di carattere finanziario negli ultimi anni. Il SSN inglese sembra quindi avere decisamente optato per la minimizzazione del costo di gestione dei contratti, privilegiando la semplicità amministrativa all’interesse nelle informazioni cliniche potenzialmente derivanti dai PAS. Al contrario, AIFA ha insistito sui MEA performance-based, a dispetto dell’assenza di evidenze cliniche ad oggi disponibili per giustificare tale strategia.

Il carico amministrativo, principalmente sostenuto dagli operatori sanitari locali coinvolti nella compilazione dei dati dei pazienti e nell’emissione delle richieste di rimborso all’industria, è percepito in entrambe le nazioni come il limite principale di tali accordi. La gestione centralizzata e farraginosa dei MEA ha contribuito a evidenziare ulteriormente tali costi, mentre la mancanza di trasparenza dei PAS impedisce di trarre un giudizio più circostanziato e oggettivo sulla loro esperienza.

 

IMPLICAZIONI DI POLITICA SANITARIA

Abbiamo condotto un’analisi comparativa degli accordi di market-access in ambito oncologico nei servizi sanitari italiano e inglese, partendo dalle informazioni esistenti per cercare di valutarne i risultati a distanza di dieci anni dalla loro introduzione.

Ci siamo focalizzati sui farmaci oncologici perché sono stati conclusi molti accordi in tale ambito, forse non casualmente. In generale, la natura emozionale della patologia oncologica20 rende difficile alle autorità sanitarie non concedere la rimborsabilità a qualsiasi nuova terapia, quand’anche estremamente costosa e di efficacia irrisoria.1,11 Sebbene i risultati interlocutori di molti studi clinici in ambito oncologico abbiano incoraggiato le autorità sanitarie a sottoporre i farmaci in questione a contratti performance-based, al fine di raccogliere ulteriori evidenze cliniche e migliorarne la convenienza economica, ad oggi tali schemi hanno contribuito in realtà poco o niente  a condurre una robusta valutazione clinica, vista l’assenza di randomizzazione, l’incerta relazione fra endpoint surrogati di breve termine e quelli primari, nonchè l’aleatorietà della tempistica nella raccolta di tali informazioni. Diversamente, i contratti finanziari semplificati sembrano molto più efficienti come strumenti gestiti dai sistemi sanitari per ridurre l’aggravio finanziario indotto dai farmaci oncologici e facilitarne quindi l’accesso ai pazienti.

Volendo riflettere su chi sia l’”attore” che maggiormente beneficia da tali accordi, la risposta non è necessariamente univoca. Da un lato, l’industria ottiene l’autorizzazione all’immissione in commercio di un farmaco a un prezzo fissato a un livello tale per cui massimizza i suoi profitti in funzione delle disponibilità del sistema sanitario, mantenendo tale prezzo implicito e spesso riservato. D’altro canto, il sistema sanitario rende disponibili farmaci molto costosi, ma con un’efficacia limitata, senza pagare però l’intero prezzo richiesto dall’industria. In pratica, il vincitore di questo “gioco delle parti” dipende da come i contratti sono negoziati, progettati e amministrati. Tuttavia, molto verosimilmente, i “perdenti” sono le nazioni più piccole e a basso reddito che non dispongono di organizzazioni sanitarie evolute e non hanno potere contrattuale sufficiente per negoziare sconti rilevanti sui prezzi. In particolare, visto che gli accordi di market-access implicano prezzi reali affatto trasparenti, tali accordi tendono necessariamente a penalizzare quelle nazioni con schemi di prezzi di riferimento basati su quelli rilevati all’estero. Questa mancanza di trasparenza solleva una questione di interesse pubblico a livello internazionale.

Appendice 1.

Appendice 2.


Bibliografia

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