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di A. Curto,1 K. van de Vooren,1 L. Garattini 1

 

 

Parole chiave:

CANCRO CERVICE UTERINA,
HPV,
VACCINAZIONE,
BEVACIZUMAB,
COSTO-OPPORTUNITA’

 

Abstract

In Europa all’incirca il 43% delle donne affette da cancro alla cervice uterina (CCU) muore per tale patologia ogni anno. Il CCU è causato principalmente dai genotipi 16 e 18 del papilloma virus umano (Human Papilloma Virus, HPV). La diagnosi precoce è determinante perché permette di aumentare la sopravvivenza. In campo terapeutico bevacizumab (BV), un anticorpo monoclonale molto costoso, ha dimostrato di essere efficace anche contro tale patologia in stadio avanzato. Come strategia preventiva, sono attualmente disponibili due vaccini HPV (quadrivalente e bivalente).

Abbiamo condotto una Budget Impact Analysis (BIA) mirata a stimare il costo della terapia con BV nel trattamento del CCU in stadio avanzato, per confrontarlo poi con quello del programma vaccinale attualmente adottato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN).

Nonostante la stima di impatto finanziario annuale di BV in Italia (€37,1 milioni) sia leggermente inferiore rispetto alla spesa sostenuta nel 2012 per la campagna di vaccinazione preventiva contro l’HPV delle adolescenti (€38,5 milioni), il recente abbassamento dei prezzi di aggiudicazione potrebbe capovolgere la situazione.

E’ quindi lecito sollevare una questione di costo-opportunità relativamente al CCU: meglio spendere per trattamenti in fase terminale che prolungano la sopravvivenza di pochi di mesi, peggiorando ulteriormente la già precaria qualità di vita, oppure per una campagna di vaccinazione che contribuisca alla prevenzione della patologia in questione?

 


 

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo & Angela Valenti


 

Cancro alla cervice uterina

A livello mondiale il cancro alla cervice uterina (CCU) è al secondo posto per frequenza nelle donne di età inferiore a 45 anni. Nell’Unione Europea (UE), all’incirca 31.300 donne sono affette da CCU e 13.600 di queste muoiono per tale patologia ogni anno, con tassi particolarmente elevati nei nuovi Stati membri.1 Il CCU è strettamente correlato all’infezione da papilloma virus umano (Human Papilloma Virus, HPV). Tra i 15 genotipi di HPV definiti come altamente oncogeni, i tipi 16 e 18 sono i principali responsabili del CCU invasivo.

La diagnosi precoce gioca un ruolo importante nel trattamento del CCU perché permette di aumentare la sopravvivenza. Infatti le alterazioni cellulari a livello della cervice possono essere identificate quando sono ancora in stadio iniziale, consentendo quindi attraverso la terapia di ridurre il rischio di sviluppare il CCU. Qualora diagnosticato non ancora in fase avanzata, il CCU è solitamente trattato chirurgicamente, o con una combinazione di chemioterapia e radioterapia se lo stadio di progressione è maggiore.1

Nella maggior parte dei Paesi europei la mortalità per CCU è nettamente diminuita negli ultimi decenni grazie a programmi di prevenzione messi in atto in modo sistematico. Tuttavia, tale riduzione non è stata ancora riscontrata nei Paesi a basso e medio reddito e, più in generale, nelle classi sociali più svantaggiate.1

Il 35% delle pazienti con CCU localmente avanzato, già sottoposte a chirurgia o radioterapia, progredisce alla fase cronica, recidivante o metastatica, per la quale il trattamento comunemente somministrato è la chemioterapia a base di platino. Purtroppo la risposta a tale terapia è poco soddisfacente o di breve durata, rendendo quindi tuttora rilevante la ricerca di farmaci innovativi ed efficaci contro il CCU avanzato o refrattario.2

 

Nuove terapie

Recentemente il bevacizumab (BV), un anticorpo monoclonale molto costoso che neutralizza il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), ha mostrato di essere efficace anche contro il CCU avanzato qualora aggiunto a una combinazione chemioterapica priva di platino.3 Il VEGF svolge un ruolo chiave nell’angiogenesi tumorale, un processo direttamente correlato alla progressione della malattia e quindi inversamente alla sopravvivenza. Il BV è stato approvato dalla European Medicines Agency (EMA) nel gennaio 2005 ed è attualmente indicato come terapia additiva per molti tipi di cancro in stadi di progressione diversi (ad esempio, tumori metastatici rettali, mammari, polmonari non a piccole cellule e renali; tumore ovarico avanzato e delle tube di Fallopio). Come per le altre indicazioni autorizzate, l’aggiunta di BV alla chemioterapia nel CCU avanzato è associata a un incremento di sopravvivenza (Overall Survival, OS) di pochi mesi (17,0 vs 13,3).3 Il Regno Unito è stata la prima nazione della UE che ha reso accessibile il BV alle pazienti affette da CCU attraverso il Cancer Drug Fund, fondo sorto con l’obiettivo di rendere disponibili farmaci giudicati non sufficientemente costo-efficaci.4

 

Vaccinazione contro l’HPV

L’EMA ha autorizzato due vaccini contro l’HPV: a) il vaccino quadrivalente protegge contro i genotipi 6, 11, 16 e 18; b) il bivalente è efficace soltanto contro i genotipi 16 e 18 (i più oncogeni). Va sottolineato che, per quanto i vaccini contro l’HPV siano molto efficaci e possano ridurre la prevalenza di CCU, non consentono di debellare la patologia poiché la vaccinazione è attiva solo per alcuni genotipi, che causano all’incirca il 70% dei CCU. Inoltre, l’esperienza con tale vaccinazione è ancora relativamente breve ed è sempre presente il rischio, ancorché limitato, di indurre la sostituzione dei genotipi.5

La vaccinazione contro l’HPV per le adolescenti è stata recentemente introdotta nella maggior parte delle nazioni UE; tuttavia, la copertura è ancora inadeguata e soltanto Portogallo e Regno Unito hanno registrato tassi superiori all’80%.6

I vaccini sono solitamente considerati uno degli interventi sanitari più costo-efficaci perché rappresentano un intervento solitamente conveniente per prevenire patologie e mortalità di rilevanza non indifferente. Peraltro, i vaccini contro l’HPV rappresentano un caso a sé, essendo tra i più costosi: la sostenibilità rappresenta infatti la principale barriera alla diffusione di tali vaccini in molte nazioni. Inoltre, la maggior parte delle valutazioni economiche riferite a questa vaccinazione sembrano essere meri esercizi di previsione nel lungo termine, i cui risultati molto spesso risentono delle scelte degli autori, mirate per lo più a mostrare livelli accettabili del rapporto costo-efficacia, senza mettere in nessun modo in discussione i prezzi elevati fissati dalle aziende commercializzatrici.7 Tuttavia, in pratica si può ricorrere a procedure di approvvigionamento che consentono potenzialmente notevoli risparmi in fase di acquisto: alcune nazioni UE come l’Italia, il Regno Unito e la Svezia acquistano i vaccini tramite gare pubbliche, riuscendo a ridurre significativamente i prezzi8 mettendo in concorrenza i due vaccini e rendendo quindi le campagne di vaccinazione molto più costo-efficaci.

 

Costo opportunità

Nella teoria economica il “costo-opportunità” è costituito dal costo di un’alternativa a cui si deve rinunciare per intraprenderne un’altra9; in teoria, questo principio economico generale andrebbe esteso a tutti i tipi di interventi sanitari, a prescindere dalla patologia di riferimento.

Abbiamo stimato il costo potenziale di trattare il CCU in stadio avanzato con BV in Italia su base annuale, allo scopo di valutare il costo-opportunità indotto dall’allocazione del budget sanitario a disposizione per la prevenzione alternativamente alla cura delle donne che hanno già sviluppato il tumore. Abbiamo scelto l’Italia perché è una delle poche nazioni che hanno reso pubblici i prezzi di aggiudicazione dei vaccini HPV nelle gare d’acquisto,8 diversamente dal Regno Unito e dalla Svezia, Paesi in cui tali prezzi sono considerati un elemento confidenziale da non rendere pubblico.

 

Budget Impact Analysis

Abbiamo realizzato una Budget Impact Analysis (BIA), allo scopo di stimare il costo della terapia con BV nel trattamento del CCU in stadio avanzato. E’ stato calcolato il costo incrementale annuale della somministrazione di BV in pazienti con CCU in fase terminale, considerando il prezzo ex-factory attuale.10 La prospettiva adottata è quella del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), limitata però al budget dedicato ai farmaci e escludendo quindi altri costi quali somministrazione, monitoraggio e test diagnostici. Per stimare il numero annuale di decessi causati dal CCU, abbiamo fatto ricorso a un rapporto ufficiale italiano,1 assumendo che ogni donna inclusa in tale stima (riferita al 2012) fosse eleggibile per un trattamento con BV. Dosaggio e durata della terapia (8,2 mesi, periodo equivalente alla sopravvivenza senza progressione) sono stati tratti da un recente Clinical Trial (CT) relativo all’efficacia di BV per il CCU in fase avanzata.3 Il peso medio di una paziente è stato stimato pari a 64 kg (DS: 9,9) coerentemente con un’indagine condotta a livello nazionale.11 Infine abbiamo condotto anche analisi di sensibilità a una via e degli estremi, facendo variare la durata della terapia e il peso in base agli intervalli di confidenza derivati dalle fonti indicate per il caso-base.1,3

La Tabella 1 mostra i risultati della BIA. Essendo il numero delle donne decedute per CCU in Italia nel 2012 pari a 1.016, il costo incrementale di trattamento annuale di BV con un ciclo di tre settimane, dosaggio di 15 mg/kg e durata di 8,2 mesi, ammonta a €37.081.358. L’analisi di sensibilità a una via mostra che il peso corporeo e la durata della terapia influenzano in modo pressoché identico la stima di costo; la combinazione dei due effetti nell’analisi degli estremi non altera significativamente il risultato del caso-base, che può quindi essere giudicato sufficientemente robusto.

 

Implicazioni di politica sanitaria

La stima di impatto finanziario annuale di BV per il trattamento del CCU in Italia (€37,1 milioni) è leggermente inferiore rispetto alla spesa sostenuta nel 2012 per la campagna di vaccinazione preventiva contro l’HPV delle adolescenti (€38,5 milioni, con una copertura all’incirca del 70%).12 Avendo l’EMA recentemente approvato in scheda tecnica una somministrazione a due dosi per entrambi i vaccini13 ed essendosi abbassati i prezzi di aggiudicazione per dose fino a €33 nelle gare regionali più recenti,8 il costo totale di una campagna di vaccinazione universale per una coorte di dodicenni (274.546 quelle nate nel 2001) potrebbe scendere al di sotto dei €20 milioni in un futuro prossimo.

Alla luce di questo scenario, si potrebbe sollevare una questione di costo-opportunità per il CCU in molti sistemi sanitari: meglio investire in una campagna di vaccinazione nella prevenzione per cercare di limitare una patologia mortale nel lungo termine, oppure cercare di prolungare l’aspettativa di vita con un trattamento in fase terminale? Questo problema potrebbe diventare ancora più difficile da affrontare tenendo conto del c.d. “effetto silos” tipico dei fondi sanitari. Infatti, stiamo confrontando due tipi di costo (quello dei vaccini per la prevenzione e quello degli anticorpi monoclonali per la terapia) che in molte nazioni (Italia e Regno Unito inclusi) vengono allocati in fondi separati, rendendone quindi complicato il trasferimento. In particolare, la natura emotiva delle patologie tumorali rende assai arduo per le agenzie regolatorie rigettare le richieste di rimborsabilità di farmaci molto costosi come il BV, ancorché scarsamente efficaci, soprattutto quando le aziende commercializzatrici sono ancora interessate a supportarli non essendo imminente la scadenza del brevetto.

 

Conclusioni

Abbiamo stimato che in Italia circa quattro mesi di vita aggiuntivi per una paziente affetta da CCU costerebbe ancor più che vaccinare una coorte di adolescenti per prevenire tale patologia. Soprattutto in un periodo di recessione e tagli alla spesa pubblica come quello attuale, il problema principale da affrontare consiste nel trovare la strategia migliore per allocare risorse finanziarie scarse; nel caso del CCU sorge spontaneo il quesito se è più opportuno spendere per trattamenti in fase terminale che prolungano la sopravvivenza di pochi di mesi, peggiorando ulteriormente la già precaria qualità di vita, oppure per una campagna di vaccinazione che contribuisca alla prevenzione della patologia in questione?


Bibliografia

  1. HPV information centre. 2013. http://www.hpvcentre. net/hpvpublications.php. [ultimo accesso 17 settembre 2014].
  2. Vici P, Mariani L et al. Emerging biological treatments for uterine cervical carcinoma. J Cancer 2014; 5(2): 86-97.
  3. Tewari KS, Sill MW et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 2014; 370(8): 734-43.
  4. NHS England News. New cervical cancer drug added to Cancer Drugs Fund. 6 March 2014. http://www.england.nhs.uk/2014/03/06/new-cervical-cancer-drug/. [ultimo accesso 17 settembre 2014].
  5. Stanley M, Lowy DR et al. Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms. Vaccine. 2006; 24 (Suppl 3): S3/106-13.
  6. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Introduction of HPV vaccines in EU countries - an update. Stockholm: ECDC; 2012.
  7. Koleva D, De Compadri P et al. Economic evaluation of human papilloma virus vaccination in the European Union: a critical review. Intern Emerg Med 2011; 6(2): 163–174.
  8. Garattini L, Van de Vooren K, Freemantle N. Tendering and value-based pricing: lessons from Italy on human papilloma virus vaccines. J R Soc Med 2014; 107(1): 4-5.
  9. Palmer S, Raftery J. Opportunity cost. BMJ. Jun 5, 1999; 318(7197): 1551–1552.
  10. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana (GURI). Determina AIFA n. 1083/2013. 26 novembre 2013. www.gazzettaufficiale.it/eli/id/2013/12/23/13A10289/sg  [ultimo accesso 17 settembre 2014].
  11. Odone A, Gallus S et al. Weight perception among Italian adults, 2006-2010. Eur J Cancer Prev; 23(2): 141-6
  12. AIFA. L’uso dei Farmaci in Italia. Rapporto Nazionale, anno 2012. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Rapporto_OsMed_2012.pdf. [ultimo accesso 19 settembre 2014].
  13. WHO. Evidence based recommendations on Human Papilloma Virus (HPV) Vaccines Schedules. March 11, 2014. http://www.who.int/immunization/sage/ meetings/2014/april/1_HPV_Evidence_based_recommendationsWHO_with_Appendices2_3.pdf [ultimo accesso 19 settembre 2014].

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