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di S. Duranti,1 A. Curto,1 L. Garattini 1

 

 

Parole chiave:

BOCEPREVIR,
TELAPREVIR,
EPATITE C,
VALUTAZIONI ECONOMICHE,
UNIONE EUROPEA

 

Abstract

Nel 2011 sono stati approvati a livello europeo i primi inibitori della proteasi, boceprevir (BOC) e telaprevir (TEL), caratterizzati da una maggiore efficacia rispetto alla terapia standard, ma pur sempre associati a rilevanti effetti collaterali, trattandosi di terapie aggiuntive.

In questo studio sono state analizzate le Valutazioni Economiche Complete (VEC) pubblicate a livello europeo, al fine di valutarne la rilevanza nella prospettiva dei decisori pubblici.

E’ stata effettuata una ricerca della letteratura sui database internazionali Pubmed e EMBASE, limitatamente agli studi condotti in Europa e pubblicati in lingua inglese nel periodo 2011-2013. Delle 77 pubblicazioni inizialmente rinvenute, soltanto 6 si sono rivelate rispondenti ai nostri criteri di selezione.

Tutti gli studi hanno sempre concluso a favore di BOC o TEL, ma i limiti metodologici delle VEC si sono rivelati tutt’altro che trascurabili, essendo rappresentati principalmente dal ricorso a modelli di lungo periodo basati su fonti di dati poco attendibili, quali opinioni di esperti e/o rilevazioni estranee al setting analizzato; inoltre, spesso le stesse strategie terapeutiche non riflettono i regimi autorizzati. Sono stati effettuati anche dei confronti diretti fra i due farmaci, seppure non siano disponibili studi clinici “testa a testa”; in tutti questi casi i risultati sono apparsi influenzati dalle fonti di finanziamento dello studio.


 

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo & Angela Valenti


 

INTRODUZIONE

Sono definite epatiti le infiammazioni del fegato che, pur avendo quadri clinici simili, differiscono dal punto di vista eziologico (per i virus responsabili dell’infezione), epidemiologico (per la distribuzione e frequenza di infezione e malattia) e immuno-patogenetico (per i meccanismi attraverso cui si instaura il processo morboso).1

In Italia,2 così come in Europa,3 le epatiti sono comprese tra le malattie infettive rilevanti ad elevata frequenza e/o passibili di interventi di controllo per cui è previsto un programma di sorveglianza attiva.

I virus in grado di provocare epatite sono numerosi e l’agente responsabile resta ignoto in circa il 10-20% dei casi. Tuttavia, con il termine di epatite virale si è soliti riferirsi all’infezione provocata dai cinque virus maggiori (A, B, C, D, E), per tre dei quali esistono sul mercato vaccini efficaci e sicuri (A e B, con quest’ultimo che protegge anche contro il tipo D). In particolare, l’assenza di un vaccino4 per il tipo C è dovuta anche al fatto che sono stati identificati ben 11 genotipi principali,5 molti sotto-tipi e circa 100 diversi ceppi virali. La distribuzione geografica di tali genotipi non è uniforme: ad esempio, i tipi 1a e 1b, responsabili del 60% delle infezioni, sono predominanti, rispettivamente, in Nord Europa e Nord America e in Sud-Est Europa e Giappone. E’ importante determinare il genotipo delle infezioni perché influenza la responsività alle terapie; in particolare, il tipo 1 è quello più difficile da trattare.

A differenza delle epatiti A e E che sono dovute a scarse condizioni igienico-sanitarie, l’epatite C (HCV), così come quelle B e D, sono parzialmente accomunate dalla stessa via di trasmissione: attraverso il sangue, per via parenterale apparente (trasfusioni, tagli o punture con strumenti infetti) o meno (minime lesioni della cute o delle mucose). Se il contagio per via sessuale è poco frequente (3,6%), ancor meno lo è quello per via verticale da madre a figlio (0,5%), mentre appare più consistente (ma non preoccupante) quello indiretto legato al fenomeno dell’immigrazione (9,5%).

L’HCV è spesso asintomatica, ma la sua cronicizzazione, che può avvenire nell’85% dei casi,6 porta alla cicatrizzazione del fegato e, conseguentemente, alla cirrosi (10-20%), la quale a sua volta risulta generalmente evidente solo dopo molti anni; infine, la cirrosi può portare a sviluppare il tumore al fegato (7%).7 Nei pazienti affetti da epatite che hanno effettuato un trapianto di fegato, il 68% dei casi è riconducibile all’HCV.8

 

QUADRO EPIDEMIOLOGICO

L’incertezza nei dati epidemiologici grava in modo determinante su qualsiasi tentativo di stima dell’impatto dell’HCV, in quanto solo nel 2010 sono stati introdotti a livello europeo meccanismi di armonizzazione dei sistemi di sorveglianza nazionali, mirati a migliorare l’affidabilità delle rilevazioni statistiche e la conseguente comparabilità.9

Sulla base dei dati attualmente disponibili, Italia, Spagna e Portogallo risultano i Paesi con tassi di prevalenza maggiori nell’Europa occidentale.10 Il tasso di incidenza europeo per 100.000 abitanti riferito all’HCV (7,5) è il più alto fra tutte le epatiti e risulta di gran lunga superiore negli uomini rispetto alle donne; ripartendo il tasso per classi di età, circa uno su tre dei nuovi casi riguarda la fascia 25-34 anni.9 Nonostante le già citate difficoltà di stima del trend della malattia a livello europeo, a causa di differenze nelle definizioni dei casi e nelle pratiche di registrazione degli stessi, dal 2006 al 2011 (ultimo anno disponibile) il numero annuale di nuovi casi di HCV è passato in valore assoluto da 21.998 a 29.814, mentre il tasso per 100.000 è lievemente diminuito rispetto al 9,3 iniziale.11 Inoltre, il divario del tasso di mortalità europeo per cirrosi fra maschi e femmine è evidente: per le donne la mortalità per cirrosi non supera mai i 6 casi per 100.000, mentre nel caso degli uomini raggiunge anche i 18 casi per 100.000.10

Restringendo l’analisi all’Italia, l’alta prevalenza dell’HCV negli anziani (soprattutto nelle regioni del Centro-Sud) può essere in parte spiegata dalla somministrazione estensiva negli anni ’60 e ‘70 di trattamenti contaminanti (soprattutto vitamine e nutrienti) per via parenterale tramite siringhe multi-uso.12 In base ai dati nazionali di sorveglianza,13 il tasso annuale di incidenza dell’HCV era pari a 0,3 per 100.000 abitanti nel 2012, confermando anche nel nostro Paese valori più elevati per i maschi e per la classe d’età 25-34 anni. Ripartendo il dato per area geografica, l’incidenza risulta di gran lunga superiore al Centro-Nord (0,3) rispetto a Sud-Isole (0,1).

 

QUADRO DELLE TERAPIE

L’obiettivo della terapia per l’HCV è l’eradicazione del virus, al fine di limitare e prevenire lo sviluppo delle complicazioni. La Sustained Virologic Response (SVR), definita come mancato rilevamento del virus nel siero a 24 settimane dall’interruzione del trattamento, è tuttora considerato l’end-point su cui valutare una terapia di successo. Predittiva dell’eradicazione a lungo termine, la SVR è correlata sia alla diminuzione dei sintomi sia alla frequenza degli outcome clinici negativi. Tuttavia, recentemente sono stati sollevati dubbi sull’affidabilità di tale outcome surrogato,14,15 in quanto manca tuttora l’evidenza che sia correlato al decorso della patologia e alla mortalità; sarebbe quindi quanto mai opportuno validare tale indicatore, in modo tale da prendere decisioni su basi più solide anche per le nuove terapie, la cui efficacia è sempre espressa in termini di SVR.

L’associazione di peginterferone alfa e ribavirina (PR) è da anni considerata la terapia standard per i pazienti con HCV cronica, indipendentemente dal ceppo virale. Questo regime è associato a una SVR del 70-80% in pazienti con genotipo 2- 3 e del 45-70% in quelli con uno qualsiasi degli altri genotipi.16 I prodotti più recentemente sviluppati agiscono direttamente sul ciclo di vita del virus, inibendone la replicazione; per questo motivo sono denominati farmaci antivirali ad azione diretta e, aggiungendosi a PR, formano una terapia triplice. All’interno di questa categoria, boceprevir (BOC) e telaprevir (TEL) sono stati i primi inibitori della proteasi ad essere approvati.17 La maggiore efficacia di BOC/TEL, che varia tra il 65% e il 75% a seconda della tipologia di pazienti, è però associata anche a un incremento degli effetti collaterali: anemia, neutropenia e disgeusia per BOC, eruzioni cutanee per TEL.18 E’ importante anche sottolineare come BOC abbia mostrato interazioni farmacologiche19 con il regime terapeutico per l’HIV contenente ritonavir, che potrebbero ridurne l’efficacia in caso di co-infezioni tutt’altro che infrequenti.20

BOC e TEL sono stati autorizzati dalla European Medicines Agency (EMA) per l’immissione in commercio, rispettivamente, a maggio21 e luglio 201122 e successivamente ammessi alla rimborsabilità da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) a novembre 2012;23,24 sono indicati in combinazione con PR per il trattamento dell’HCV da genotipo 1 in pazienti adulti con malattia epatica compensata, sia naive che pre-trattati con PR indipendentemente dalla risposta (relapser, partial responder, e null responder). Inoltre, in base al genotipo interleuchina-28B (IL-28B), specifico per ogni individuo, è possibile attuare una strategia di selezione25 per trattare con gli inibitori soltanto i pazienti che ne possono realmente trarre beneficio, lasciando i rimanenti alla terapia con PR, con il risultato di una riduzione non solo dei costi, ma anche degli effetti collaterali.

La Figura 1 mostra in modo semplificato e non esaustivo la sequenza di somministrazione per BOC e TEL, come da scheda tecnica; mettendo a confronto i regimi autorizzati per i due farmaci, balzano subito all’occhio le principali differenze che hanno un impatto rilevante anche sul costo-terapia dei due farmaci.

Innanzitutto è necessario sottolineare che la sequenza di somministrazione è differente perché basata su diverse stopping rules, che determinano l’interruzione della terapia, rispettivamente, a 8, 12 o 24 settimane per BOC e 4, 12, 24 o 36 per TEL in funzione della presenza virale con un diverso valore soglia per i due farmaci. Si può notare che BOC, permettendo di selezionare i pazienti con maggiori probabilità di risposta nelle quattro settimane iniziali di PR (c.d. lead-in), favorisce una possibile riduzione del costo totale della terapia. Tuttavia, data la necessità di combinare BOC/TEL con interferone, rimane comunque il problema degli effetti collaterali di quest’ultimo, ovviamente in qualche modo correlati alla durata dei regimi (durata minima: BOC: 24 settimane; TEL: 12 settimane). Infine, il regime con TEL, essendo di minore durata, può risultare mediamente meno costoso, nonostante il farmaco abbia un prezzo per unità posologica superiore rispetto a BOC.

Va ricordato che nuovi promettenti farmaci si stanno affacciando sul mercato e lasciano presagire, stando alle evidenze fin qui disponibili, un ulteriore miglioramento dell’efficacia e la possibilità di una cura senza l’utilizzo di interferone. Fatto che rappresenta un notevole passo avanti perché consentirebbe di evitare gli effetti collaterali associati a tale farmaco, tutt’altro che trascurabili e che si riflettono sulla qualità della vita dei pazienti in modo molto negativo. Tra questi, il primo a ricevere l’autorizzazione EMA è stato sofosbuvir,26 la cui indicazione prevede una durata breve di 12 settimane in combinazione a PR per pazienti naive con genotipo 1 e anche pre-trattati, ma soltanto per i genotipi rimanenti (dal 3 al 6), con un’efficacia nettamente superiore rispetto alle terapie precedenti (circa 90%).27 Ancor più di recente, simeprevir, un altro farmaco appartenente alla categoria degli inibitori della proteasi, ha ricevuto l’autorizzazione europea.28 Tuttavia, in questo caso il regime riguarda attualmente solo i genotipi 1 e 4 e comprende sempre PR (tranne se intolleranti) con un’efficacia leggermente inferiore a quella di SOF (circa 80%).29

In attesa della commercializzazione di questi farmaci, il seguente lavoro si propone di effettuare una revisione critica delle Valutazioni Economiche Complete (VEC) riferite a BOC e TEL condotte in ambito europeo, con l’obiettivo di analizzarne la metodologia e gli assunti chiave per valutare la credibilità di risultati e conclusioni dal punto di vista delle autorità sanitarie.

 

MATERIALI E METODI

Sono state condotte due ricerche indipendenti e sistematiche della letteratura sui database internazionali Pubmed e EMBASE, limitatamente agli studi condotti in Europa e pubblicati in lingua inglese nel periodo 2011-2013, per individuare le VEC da analizzare. Sono state utilizzate le seguenti parole chiave: cost, telaprevir, boceprevir e hepatitis c (Figura 2). Sono state inizialmente individuate 77 pubblicazioni, 63 delle quali successivamente escluse per le seguenti ragioni: i) studi epidemiologici, clinici e linee-guida (22); ii) articoli di politica sanitaria (10); iii) revisioni della letteratura (23); iv) VE parziali (3); v) lettere o commenti (5). Delle 14 VEC rimanenti, abbiamo escluso quelle non condotte in nazioni UE (7) e una VEC riferita a un nuovo regime di somministrazione di PR; alla fine, sono stati quindi inclusi 6 articoli.30,31,32,33,34,35 In Tabella 1 vengono sintetizzate le caratteristiche principali delle VEC selezionate.

Tutti gli articoli sono stati analizzati attraverso una griglia di variabili simili a quelle adottate nel database europeo EURONHEED (Tabella 2). Inoltre, sono stati esaminati anche i Randomized Clinical Trial (RCT) utilizzati a supporto delle VEC, seppur utilizzando uno schema di valutazione assai semplificato.

I valori delle valute europee sono stati tutti convertiti in euro, mediante il tasso di cambio ufficiale riferito al periodo in cui è stato realizzato lo studio.36

 

RISULTATI

Analisi RCT

I quattro RCT37,38,39,40 utilizzati come fonte di efficacia, tutti pubblicati nel 2011, sono registrativi di fase tre e in “doppio cieco”. Nella VEC portoghese è stato utilizzato anche uno studio multicentrico41 con un unico braccio per i null responders di 52 pazienti. Le popolazioni di pazienti si dividono fra naive37,38 e pre-trattati39,40,41 e la dimensione dei campioni varia da un minimo di 403 a un massimo di 1.097 pazienti. La durata degli studi è sempre di 1,5 anni, anche se non sono disponibili informazioni specifiche al riguardo nel caso dello studio con un solo braccio, non essendo mai stato pubblicato. I gruppi all’interno degli studi sono omogenei, ma composti prevalentemente da maschi e suddivisi per stadio di fibrosi; il sotto-gruppo con cirrosi è quasi sempre molto ridotto, con l’eccezione di un RCT40 in cui le percentuali sono abbastanza simili tra i sotto-gruppi. L’endpoint principale è la SVR, misurata in funzione della presenza o meno del virus alle stopping rules o della responsività al precedente trattamento. Il 50% degli effetti collaterali per i pazienti trattati con BOC è rappresentato da anemia, che compare anche nel 40% dei pazienti trattati con TEL, per il quale tuttavia il prurito assume maggiore rilevanza (50%). Tutti i RCT concludono a favore dei farmaci analizzati; in particolare, per i pre-trattati la SVR è maggiore nei relapser. Trattandosi di CT registrativi, il finanziamento è sempre dell’azienda commercializzatrice del farmaco analizzato.

La Tabella 3 riassume le caratteristiche principali dei quattro RCT registrativi.

 

Analisi VEC

Dei sei studi selezionati, quattro sono pubblicati su riviste di farmacoeconomia e solo due su riviste mediche; tutti gli studi realizzano Analisi Costo-Utilità (ACU) e solo tre includono anche Analisi Costo-Efficacia (ACE). Due studi si riferiscono al contesto inglese, due a quello italiano, un lavoro riguarda la Spagna e il rimanente il Portogallo. Tutti gli studi si basano su modelli di Markov, adottano la prospettiva di analisi del terzo pagante e considerano coorti ipotetiche di pazienti: a) affetti da HCV con genotipo 1 pre-trattati con PR in due casi; b) naive a qualsiasi trattamento in tre studi; c) entrambe le tipologie di pazienti nello studio rimanente. Inoltre, i pazienti vengono suddivisi per livello di gravità della patologia (da lieve F0 a cirrosi F4), eccezion fatta per i due studi italiani che considerano soltanto pazienti F2. L’orizzonte temporale considerato è quasi sempre tempo-vita (con tasso di sconto 3-5%), limitandosi a 20 anni solo in uno degli studi italiani. Le alternative a confronto sono sempre la terapia con aggiunta di TEL o BOC versus quella con PR, mentre solo in uno studio è stato considerato il do nothing; in particolare, tre studi confrontano in modo diretto le terapie con i due inibitori della proteasi, nonostante non siano disponibili CT “face to face” fra BOC e TEL. Infine, solo uno studio non risulta sponsorizzato, mentre in quelli italiani non è chiaro quale sia la fonte originaria del finanziamento, essendo lo sponsor una società di consulenza.

Per quanto attiene il lato economico (Tabella 4a, Tabella 4b), la tipologia di costi diretti inclusi è identica in tutti gli studi, ad eccezione degli effetti collaterali e delle visite mediche considerati solamente in quattro casi. Le fonti dei prezzi unitari dei farmaci sono in tutti i casi nazionali, tranne uno studio italiano che considera i prezzi ex-factory americani; lo studio portoghese fa riferimento al listino dei prezzi aziendale. Gli altri costi unitari sono ricavati da tariffe nazionali (4) e letteratura (2). Il consumo risorse, oltre a essere in parte desunto dai RCT, è anche tratto da revisioni della letteratura, linee-guida nazionali e internazionali, indagini di mercato, opinioni di esperti e assunzioni.

Tutti gli studi concludono per la convenienza economica dei trattamenti analizzati e includono analisi di sensibilità one-way e probabilistiche; le variabili più influenti sono risultate i prezzi di BOC e TEL, il tasso di sconto, la probabilità di progressione e i livelli stimati di SVR.. Nei confronti diretti si evidenzia un’influenza dello sponsor sul risultato; in questi studi TEL è considerato anche nel regime lead-in, sebbene non sia inserito in scheda tecnica.

Qui di seguito viene presentata un’analisi dei singoli studi in ordine temporale decrescente.

a) Pre-trattati

 

Cure (Regno Unito), 2013

In questo studio inglese viene condotta una ACU in cui le alternative confrontate sono: a) la triplice con TEL rispetto a PR e b) la triplice a base di BOC vs quella con TEL. Nonostante i pazienti non abbiano risposto alla PR, la stessa terapia è considerata come alternativa alla triplice. L’analisi considera una coorte ipotetica di pazienti costituita principalmente da relapser (53,5%) e lo stadio della patologia rispecchia le percentuali del RCT riferito a TEL. L’efficacia è ricavata da una meta-analisi42 e per BOC il regime considerato prevede una maggiore durata rispetto a quello inserito in scheda tecnica, oltre a un livello di SVR per i relapser inferiore a quello della scheda tecnica. Inoltre, la triplice terapia a regimi ridotti per i due farmaci è basata su assunzioni più favorevoli a TEL. L’utilità e le probabilità di transizione per le fasi iniziali della malattia, crescenti all’aumentare dell’età, sono ottenute, rispettivamente, da un CT43 e da letteratura su pazienti naive.44 L’Incremental Cost-Utility Ratio (ICUR) inferiore è riferito ai relapser nel confronto triplice vs duplice e TEL risulta addirittura dominante rispetto a BOC. Infine, gli autori concludono per la convenienza economica di TEL rispetto alla duplice indipendentemente dal genotipo IL-28B. Tuttavia, l’analisi per sotto-gruppi è basata su assunzioni più favorevoli per TEL. Lo studio è supportato dall’azienda commercializzatrice di TEL e tre autori sono dipendenti della stessa.

 

Cammà (Italia), 2013

Questo studio italiano include una ACE e una ACU, in cui le alternative a confronto sono: a) la terapia triplice con BOC o TEL vs do nothing e b) le due terapie triplici con inibitori comparate in modo diretto. La popolazione è una coorte ipotetica di pazienti maschi di 50 anni. L’efficacia è ricavata da due CT39,40 e dalle schede tecniche americana ed europea; viene considerato anche il regime lead-in per TEL, ancorché non registrato. La mortalità e le probabilità di transizione sono ricavate da revisioni e fonti nazionali, ma si assume che pazienti naive e pre-trattati abbiano identiche progressioni. L’utilità è stimata attraverso un anonimo panel di esperti. Dall’analisi risulta che i due inibitori, TEL in particolare, sono sempre costo-efficaci rispetto a PR. Inoltre, nel confronto diretto TEL è addirittura dominante nei relapser e comunque giudicato costo-efficace nei partial responder. Lo studio è sponsorizzato da una società di consulenza.

 

b) Naive

 

Cure (Regno Unito), 2013

Questo studio inglese ha la stessa struttura del precedente, ma in questo caso è realizzata anche una ACE sui pazienti naive. Il regime per BOC non è uguale a quello autorizzato ed appare sfavorevole al prodotto. L’efficacia è ricavata da una meta-analisi; tuttavia a detta degli autori, le differenze nelle caratteristiche dei pazienti potrebbero aver condotto a una stima conservativa per TEL. L’utilità associata ai farmaci deriva esclusivamente dal RCT riferito a TEL, mentre quella degli stati del modello è ottenuta da letteratura.

Sono state condotte due analisi per sotto-gruppi (genotipo IL-28B e stadio di fibrosi) che non hanno alterato il risultato mantenendosi l’ICUR al di sotto della soglia di €24.000/QALY. Tuttavia, è da sottolineare che il RCT citato come fonte per il genotipo IL-28B non contiene dati in merito e il campione di pazienti con cirrosi è molto ridotto.

Gli autori concludono per la convenienza economica della triplice con TEL rispetto alla duplice e addirittura per la dominanza della triplice con TEL rispetto a quella con BOC. Tali conclusioni sono riconfermate nelle analisi di sensibilità (AS), tranne nel caso in cui il prezzo di TEL aumenti più del 25%. Infine, è degno di nota il fatto che i parametri del modello e le assunzioni relative a probabilità di transizione, utilità e costi diretti (farmaci esclusi) non sono derivate dalla popolazione inglese, ma da letteratura internazionale. Lo studio è finanziato anche in questo caso dall’azienda commercializzatrice di TEL e tre autori sono dipendenti della stessa.

 

Blazquez-Perez (Spagna), 2013

Questo studio realizza una ACU secondo la prospettiva del terzo pagante spagnolo, confrontando la terapia a base di BOC/TEL con PR. L’efficacia è ricavata da RCT,37,38 anche se il RCT registrativo indicato come fonte di efficacia della strategia IL-28B non contiene tali informazioni; per sopperire a tale carenza, è effettuata una post hoc analysis su una coorte parziale ricavata da tale studio. L’utilità è ottenuta da uno studio osservazionale estero riferito a PR, un’indagine estera e assunzioni. Le fonti del consumo risorse includono anche l’opinione di un esperto per il follow-up. Non è chiaro quali regimi terapeutici vengano considerati nel modello e se il costo del test per il genotipo IL-28B sia incluso. Nonostante tale voce di spesa sia decisamente minore rispetto alla terapia con inibitori, non si può tuttavia considerare affatto trascurabile.

Dall’analisi risulta che gli ICUR del caso-base sono pari a €27.594/QALY per BOC e €33,751/QALY per TEL; tali valori sono considerati accettabili perché sotto un livello soglia fissato arbitrariamente a €40.000. La strategia IL-28B è ancora più costo-efficace rispetto a quella universale. Dall’analisi di sensibilità a una via emerge che l’età rappresenta una variabile molto influente sull’ICER, a tal punto che la convenienza economica del regime IL-28B è limitata a pazienti con età inferiore a 60 anni. Gli autori concludono per la convenienza economica della terapia dipendente dal genotipo IL-28B. Lo studio non ha ricevuto nessun supporto aziendale.

 

Cammà (Italia), 2012

Questo studio italiano si differenzia dal precedente per alternative e orizzonte temporale. Infatti, in questo caso le terapie triplici con BOC/TEL sono confrontate singolarmente con PR, adottando un orizzonte temporale di 20 anni (3%). Inoltre, l’efficacia è ottenuta da quattro RCT registrativi37-40 e da un ulteriore CT45 per la PR in caso di regime dipendente dal genotipo IL-28B. Per quanto riguarda le probabilità di transizione, oltre alle revisioni della letteratura, viene considerato anche uno studio osservazionale estero. I prezzi di BOC/TEL, non essendo ancora disponibili a livello nazionale a tempi dello studi, in quanto tali farmaci non erano ancora stati immessi sul mercato, sono i prezzi ex-factory degli Stati Uniti. Il consumo risorse è ottenuto anche da assunzioni. Il regime ridotto (guidato dalla risposta virale precoce) è quello preferibile per BOC, con un ICER pari a €8.304/ LYG e un ICUR di €4.650/QALY; la convenienza economica per TEL è associata alla terapia dipendente dal genotipo IL-28B (ICER = €11.455/ LYG; ICUR = €6.414/QALY). Visti i risultati, gli autori propongono di attuare una strategia selettiva che identifichi i pazienti più probabilmente responsivi a PR, evitando gli effetti collaterali e la resistenza virale associati agli inibitori. Lo studio è sponsorizzato da una società di consulenza e non viene dichiarato alcun conflitto di interessi da parte degli autori.

 

c) Pre-trattati e naive

 

Elbasha (Portogallo), 2013

In questo studio portoghese è condotta una ACU in cui la triplice con BOC è confrontata con PR in un’ipotetica coorte di pazienti con età media, ipotizzata sulla base di studi epidemiologici locali,46,47,48 pari a 36,7 anni, suddivisi in pre-trattati e naive. L’efficacia è derivata da CT,37,39,41 di cui uno con un solo braccio.41 Vista la mancanza di dati sullo stadio della fibrosi nei pazienti portoghesi, sono stati utilizzati i valori contenuti nei RCT dove il livello prevalente era quello lieve (F1), mentre gli altri stadi erano presenti in percentuali lievemente maggiori nei pre-trattati rispetto ai naive, con l’eccezione dello stadio cirrotico rilevato nel doppio dei casi per i pre-trattati. Siccome le strategie terapeutiche (tratte dalla registrazione EMA) non sono esattamente le stesse analizzate nei RCT, viene realizzata un’analisi post hoc delle stesse allo scopo di adattarli alla scheda tecnica. Il consumo risorse è stimato attraverso un Delphi panel. Dall’analisi risulta un ICUR di €11,570/QALY per i naive e di €8,717/QALY per i pre-trattati. Inoltre, BOC riduce l’incidenza di malattie epatiche e allunga l’aspettativa di vita di 2,3 anni per naive e 4,2 anni per i pre-trattati. L’analisi per sotto-gruppi mostra come il rapporto incrementale sia meno positivo per i naive in stadio avanzato e per i pre-trattati senza cirrosi.

Considerando un livello di significatività di €30.000/QALY, la terapia con BOC viene considerata costo-efficace. Lo studio è sponsorizzato dall’azienda produttrice di BOC e ben cinque autori sono dipendenti della stessa.

 

 

DISCUSSIONE

L’intento principale di questa revisione è stato quello di analizzare criticamente la metodologia e gli assunti chiave delle VEC disponibili in letteratura focalizzate su BOC e TEL, i due inibitori della proteasi attualmente oggetto di rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) in Italia, al fine di valutarne la credibilità dei risultati per i decisori pubblici. Lo studio è stato volutamente limitato al contesto europeo, per poter meglio indagare l’affidabilità delle fonti informative. La strategia di ricerca adottata, che ha previsto l’uso incrociato di due database internazionali, dovrebbe aver minimizzato il rischio di esclusione di VEC rilevanti ai fini dell’analisi.

Da un punto di vista metodologico, i sei lavori selezionati risultano di una qualità piuttosto mediocre; in uno di essi, in cui il farmaco considerato non era ancora presente sul mercato di riferimento, è stato addirittura adottato un prezzo estero statunitense, quindi persino in valuta diversa dall’euro. Relativamente alla scelta del comparator, tutti gli studi hanno sempre confrontato la triplice terapia con inibitore della proteasi rispetto alla sola duplice, eccetto in un caso in cui è stato considerato il do nothing come alternativa, assumendo di fatto che nella pratica clinica i pazienti non vengano mai ritrattati qualora non rispondano alla terapia. In tre studi sono stati effettuati anche dei confronti “testa a testa” tra le due terapie triplici; tuttavia, non essendo stati condotti CT che mettono a confronto direttamente BOC e TEL, le assunzioni di efficacia relativa fra i due farmaci sembrano risentire fortemente del condizionamento della sponsorhip, con risultati che giungono sempre a conclusioni diametralmente opposte a seconda del finanziamento. A questo proposito, va segnalata anche la mancanza di trasparenza nella dichiarazione del conflitto di interessi da parte dei due studi italiani, sponsorizzati da una società di consulenza, in cui non viene fornita alcuna informazione sul più che probabile ruolo delle aziende commercializzatrici dei due prodotti. Infine, nell’unico studio non sponsorizzato (quello spagnolo) le due terapie triplici, valutate separatamente, sono state ritenute ambedue costo-efficaci sulla base di un’ipotetica soglia di costo-efficacia nazionale, assunta addirittura doppia di quella inglese del National Institute for Health and Care Excellence (NICE), che, qualora utilizzata, avrebbe condotto a un risultato di non convenienza economica.

Complessivamente, i limiti principali dei lavori hanno riguardato: i) l’adozione indiscriminata di modelli di Markov con orizzonte temporale di lungo periodo applicati a risultati di efficacia di breve periodo (misurata con l’endpoint surrogato SVR), senza alcuna valutazione dell’eventuale ricomparsa del virus nel medio-lungo termine o della difficoltà di arrestare la progressione della degenerazione epatica nel caso di soggetti con fibrosi severa o cirrosi;49 ii) il conseguente ricorso a coorti ipotetiche di pazienti, i cui dati clinici, seppur desunti da CT, difficilmente rispecchiano l’epidemiologia reale dei Paesi oggetto di studio; iii) la ponderazione degli endpoints di efficacia con la qualità della vita, spesso proveniente da fonti estere rispetto al setting analizzato; iv) la stima del consumo di risorse desunta da indagini di mercato quasi mai pertinenti con il contesto di studio e quasi sempre integrate da opinioni di esperti e assunzioni degli autori stessi; v) l’omissione dei costi indotti dagli effetti collaterali dei farmaci in un terzo dei casi. In generale, tutti gli studi analizzati, pur concludendo per la convenienza economica dei trattamenti considerati, evidenziano che le variabili più influenti sul rapporto di costo-efficacia sono i prezzi dei due farmaci, il tasso di sconto, l’efficacia in termini di SVR e l’utilità, a ulteriore riprova della limitata affidabilità delle VEC selezionate e della loro scarsa rilevanza a livello decisionale.

A dispetto dell’esigua numerosità degli studi selezionati, che avrebbe dovuto facilitare il confronto dei risultati, la molteplicità di assunzioni alla base dei modelli di Markov adottati, l’eterogeneità della tipologia di pazienti (F0-F4) inclusi nelle coorti ipotetiche oggetto di studio e la notevole variabilità dei regimi terapeutici analizzati (non sempre coerenti con le schede tecniche e/o la pratica clinica) rendono assai arduo qualsiasi tentativo di confronto con altre revisioni della letteratura, sia per singolo Paese che per tipologia di paziente (naive e pre-trattati), che vada al di là dell’analisi tecnica fin qui discussa. Abbiamo rinvenuto ad oggi un’unica revisione50 indipendente, focalizzata sulle VEC pubblicate al 2012 riguardanti le due triplici terapie con BOC e TEL. Mettendola a confronto con la nostra analisi, tuttavia, emerge che gli autori dedicano una parte molto ridotta all’analisi specifica degli studi selezionati, di cui solo due europei,34,35 ambedue inclusi nel nostro lavoro. Non sono rinvenibili differenze sulla valutazione di tali lavori semplicemente perché nell’altra review, è stata fornita soltanto una breve descrizione delle fonti dei dati dei due studi in comune, senza alcuna valutazione critica. Nelle considerazioni conclusive, gli autori, se da un lato dichiarano che la triplice terapia con inibitore della proteasi può essere considerata una strategia costo-efficace almeno nei pazienti con fibrosi in stadio più avanzato; dall’altro non hanno mancato di sottolineare che l’utilizzo della triplice determina un netto miglioramento della qualità della vita, non riscontrato nella nostra revisione e difficilmente argomentabile da un punto di vista fattuale, ma anche di buon senso, visto che i nuovi farmaci sono degli add-on rispetto alla terapia duplice contenente interferone.

A livello di agenzie europee di HTA, è comunque emerso un generale giudizio positivo riguardo alla convenienza economica dei due farmaci.51,52,53,54,55,56 In particolare, il NICE ha pubblicato nell’aprile 2012 due rapporti di valutazione separati (Single Technology Appraisal) per BOC57 e TEL,58 in cui si raccomanda l’utilizzo di tutti e due i farmaci per l’indicazione approvata in sede EMA, ma si diffida dal considerare attendibili gli studi che, mediante analisi post-hoc, cercano di dimostrare una maggiore costo-efficacia dei prodotti per particolari sotto-gruppi di pazienti (ad esempio, per genotipo IL-28B o stadio di fibrosi). Peraltro, lo sviluppo della revisione indipendente e sistematica delle evidenze attuali su tutti i trattamenti disponibili per l’HCV in un unico rapporto (Multiple Technology Appraisal) è stato interrotto ufficialmente59 fino a quando non saranno ultimate le singole valutazioni dei nuovi farmaci in arrivo sul mercato (sofosbuvir,60 simeprevir,61 faldaprevir62 e altri ancora in fase avanzata di sviluppo63), grazie ai quali sembra palesarsi la possibilità di un’eradicazione del virus attraverso regimi interferon-free, con effetti collaterali drasticamente ridotti rispetto alle terapie attuali.64

In conclusione, l’aggiunta di un inibitore della proteasi alla terapia duplice standard ha comunque determinato, pur in assenza di studi prospettici rilevanti che analizzino l’impatto a lungo termine sul decorso naturale della malattia (con particolare riferimento al rischio di tumore al fegato), un incremento consistente dei tassi di SVR da livelli inferiori al 50% fino a circa il 70%. Tuttavia, nel prossimo futuro, con i nuovi antivirali ad azione diretta (che sembrano garantire livelli di SVR superiori al 90% senza l’utilizzo di interferone) è assai probabile una vera e propria rivoluzione dello standard di trattamento qualora le promettenti evidenze di efficacia ad oggi disponibili venissero confermate. A fronte di questo scenario, sebbene i risultati della revisione qui esposta possano apparire in parte già superati, non sfuggirà al lettore più attento che molti dei limiti fin qui analizzati nelle VEC potrebbero riproporsi anche nell’immediato futuro con i nuovi prodotti, il cui prezzo si annuncia fin d’ora “stellare”; in tale prospettiva, quest’analisi può quanto meno essere considerata “educativa” per i decisori pubblici.

 


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