Valutazione: 2.00/5 (1 Voti)

scarica pdf

 


Intervista a Antonio Addis,1 Maurizio Bonati,2 Roberto Girardello3

 

 

Parole chiave:

REGISTRI DI MONITORAGGIO,
CONTRATTI D’ESITO,
APPROPRIATEZZA,
AIFA,
FARMACI

 

Abstract

La necessità di rendere disponibili in modo rapido farmaci potenzialmente innovativi, la cui efficacia è però ancora associata a un alto tasso di incertezza, ha spinto l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) a elaborare registri di monitoraggio ad hoc. L’intento originario era quello di raccogliere ulteriori evidenze cliniche, unitamente a garantire l’appropriatezza, incentivare l’innovazione in aree terapeutiche promettenti e contenere la spesa farmaceutica

A sette anni dal loro avvio sembra opportuno effettuare un primo bilancio del meccanismo dei registri, per valutarne i risultati fin qui raggiunti, proporre una loro eventuale modifica in base all’esperienza nazionale ed estera e, in ultima analisi, capire se innovazione, appropriatezza e allocazione delle risorse sono stati effettivamente influenzati in senso positivo da questa strategia.

Dalla discussione in tavola rotonda sono emerse da parte dei partecipanti numerose perplessità sulla reale funzionalità dei registri, almeno per come sono stati ad oggi concepiti e gestiti.


 


1    Antonio Addis, Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ASSR), Regione Emilia-Romagna, Bologna

2    Maurizio Bonati, Dipartimento Salute Pubblica, Istituto Mario Negri - IRCCS, Milano

3    Roberto Girardello, Direttore per le Politiche Sanitarie, ABBVIE ITALIA


 

A sette anni dal loro avvio, qual è il principale risultato raggiunto dai registri secondo la prospettiva del ssn, dell’industria farmaceutica e della ricerca in generale?

 

Antonio Addis

A mio avviso i registri partono da prima di sette anni fa, quindi ci sarebbe da discutere sul tema della “primogenitura”. Per riuscire a ricostruire l’origine del percorso regolatorio che ha portato ai registri, bisogna risalire alle note limitative, uno degli strumenti maggiormente sviluppati per cercare di trasferire, indipendentemente dalle indicazioni terapeutiche registrate, raccomandazioni utili a un uso razionale del farmaco. C’è stata un’evoluzione nel momento in cui alcune di queste note si sono agganciate a piani terapeutici o check-list specifiche, generando quindi delle raccolte dati e i primi tentativi di registri, senza però essere direttamente collegati a meccanismi di rimborso; quindi, forse anche per questo, i primi registri, identificabili in progetti come IMPROVE, ANTARES e CRONOS, sono passati inosservati. E’ stato un primo tentativo di affrontare la situazione tipica di farmaci registrati con un altissimo tasso di incertezza, per i quali il regolatore deve giostrarsi contemporaneamente fra il bisogno di non ritardare l’accesso a un farmaco potenzialmente innovativo e la scarsa evidenza dei relativi dati a supporto. Alcuni risultati tangibili di queste prime esperienze sono costituiti da procedure legate a tali strumenti limitativi (ad esempio, le Unità di Valutazione Alzheimer, UVA), ancora oggi in essere. Questi primi esempi sono riconducibili al periodo 2003-2004. In seguito, i registri si sono evoluti con l’intento di dare all’ente regolatorio un ruolo più attivo, facendolo agire non solo come “arbitro” per la valutazione dei dati presentati dalle aziende farmaceutiche, ma anche nella produzione delle informazioni mancanti in fase registrativa. Ci sono degli esempi che, a mio giudizio, rimangono positivi: il progetto PSOCARE, che di per sé è stato oggetto di tre rapporti pubblicati e forse ancora rintracciabili (seppur con qualche difficoltà) e il progetto XIGRIS. Il primo di questi, nonostante sia nato per governare l’utilizzo dei nuovi farmaci biologici nella psoriasi, ha probabilmente permesso la riscoperta del corretto utilizzo del metotrexato a basse dosi, in un periodo in cui si puntava quasi esclusivamente sulle nuove e costose terapie; in questo caso, oltre a introdurre alcuni elementi di appropriatezza, sono stati prodotti dei dati successivamente pubblicati, utili per valutare meglio la sicurezza e l’efficienza delle terapie c.d. innovative. La rete PSOCARE, secondo una recente revisione della letteratura, ha prodotto una decina di pubblicazioni scientifiche, indipendentemente dalla reportistica del progetto. Il progetto XIGRIS, basato su un protocollo specifico e collegato alla rete del Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva (GiVITI), ha permesso di produre dati che, fra l’altro, hanno di fatto contribuito al ritiro del farmaco drotrecogin alfa (attivato) dal mercato.

In questi ultimi anni sono successe tante cose e, oltre agli esempi positivi, vanno elencati anche diversi elementi critici. Purtroppo è entrato nella logica comune parlare di registri come se stessimo parlando sempre dello stesso oggetto, mentre i registri possono essere realtà molto differenti tra di loro, che rispondono a esigenze diverse. Sono stati associati ai concetti più svariati, come personalized medicine, health technology assessment, outcome research, farmacovigilanza, innovatività, advance licensing, quasi fossero una sorta di “panacea” in qualsiasi situazione. In realtà oggi molti di questi registri stanno diventando dei “colli di bottiglia”, un enorme problema sia per i prescrittori che per i pazienti. Quindi, dal punto di vista del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), i registri sono una scelta che, secondo me, va approfondita e studiata, sia per gli esempi positivi che per quelli negativi.

Riassumendo, in una prospettiva storica, il registro nasceva dall’idea di un ente regolatorio dotato di un ruolo più attivo rispetto a quello del semplice giudice e valutatore di evidenze prodotte da altri soggetti. Oggi siamo di fronte a un fenomeno con molte sfaccettature, ma anche molte criticità, che vanno dalla mancanza di un obiettivo preciso alla difficoltà pratica di accesso e utilizzo dei dati raccolti.

 

Maurizio Bonati

Direi che forse non è stato prodotto nulla fino a questo momento secondo la prospettiva della ricerca, ma non poteva essere diversamente. Sebbene all’introduzione dei registri fosse sottesa un’idea forte e lungimirante, addirittura una forzatura rispetto a quelli che poi sarebbero diventati dei “banali registri” di rendicontazione economico-ragionieristica. Nella pratica i registri non hanno soddisfatto neppure quest’ultima aspettativa. Da un punto di vista della ricerca, le informazioni raccolte e la loro qualità rappresentano materiale di difficile utilizzo. La definizione stessa di registri è già di per sé una forzatura: un registro è uno strumento di valutazione nel tempo, che deve rispondere a domande esplicite. Inoltre, il registro non va concepito in modo passivo, ma attivo: sulla base dei risultati di esito vanno ulteriormente presi provvedimenti e iniziative. Quindi, direi proprio che gli attuali strumenti esulano completamente dalla logica di ricerca, che per definizione necessita di valutazione, verifica e interventi continui. Inoltre, i registri sono sganciati dal percorso clinico, essendo mantenuti anche per farmaci per cui sono venute meno le ragioni di attivazione. Infatti i registri non vengono aggiornati nel tempo in base alla conoscenza acquisita in ambito terapeutico. I registri “viaggiano in parallelo”, ignorando i protocolli e le linee guida che invece sono aggiornati in continuazione.

 

Roberto Girardello

I registri funzionano e possono essere utili in linea teorica, ma non come sono attualmente gestiti in Italia. Sarebbe necessario un “buon contesto”, in cui si possa attuare un approccio di partnership pubblico-privato, ma non credo sia questa la situazione attuale italiana. Innanzitutto, sono d’accordo sul fatto che i registri sono nati molto tempo prima di quello che si pensa e probabilmente l’industria li ha “partecipati” all’inizio. I vari CRONOS e ANTARES erano forse vissuti più come un sistema per limitare la prescrizione e l’accesso; tuttavia, non si capiva quali fossero i criteri di assegnazione ai centri prescrittori e devo dire che i risultati di questi primi studi sono apparsi abbastanza fumosi. Concordo invece che si è fatto un passo avanti con lo studio PSOCARE, che ha fornito parecchi dati interessanti anche per l’industria. Uno dei problemi che abbiamo da sempre è quello di confrontarci, dopo l’immissione in commercio dei prodotti, con un sistema che altri Paesi utilizzano in modo chiaro, mentre a noi qui viene negato, nonostante questi dati siano importanti poi da poter utilizzare. Un discorso che complica la situazione è rappresentato dal tipo di valutazione, che credo dovrebbe essere principalmente scientifica e poi anche economica. Facendo riferimento al payment-by-result, che è la mia esperienza attuale, quei tempi iniziali di cui abbiamo discusso finora temo siano ottimistici; ad esempio, i nostri due contratti payment-by -result, partiti il primo nel maggio e l’altro a settembre del 2012 con varie vicissitudini, non sono ad oggi ancora decollati; allora mi sento di dire che questi tempi non sono accettabili per nessuno e quindi vale forse la pena di chiedersi quale sia la finalità del registro. Se deve essere fruibile sia dal SSN che dalle aziende, dovrebbe avere una connotazione un po’ diversa da quella attuale. Sono perfettamente d’accordo con Maurizio Bonati sul fatto che si debba favorire la ricerca; peraltro, pur partecipando ai registri, l’industria è assolutamente al di fuori della gestione del dato. In passato ci hanno offerto addirittura di comprarli, ma non credo sia un sistema corretto. Recentemente è partito un nuovo processo web-based, c’è stata una transizione su documenti cartacei tramite una nuova società, ma siamo ancora lontani dall’obiettivo; probabilmente il web-based potrebbe risolvere il problema se ben impostato e applicato. Un altro problema è che manca il follow-up dei dati. Si accumulano dati, addirittura otto anni di studi su farmaci oncologici, ma non c’è chiarezza su cosa farne dopo, quali sono le iniziative, con qualche eccezione per alcune considerazioni fatte in precedenza. Ci sono dati che vengono archiviati senza venire utilizzati. In questi giorni, testando la piattaforma per aggiornarmi in vista di questa tavola rotonda, mi sono reso conto che siamo ancora lontani da un sistema funzionale, potenzialmente utile anche all’industria per ottenere dei dati interessanti.

 

Registri e contratti d’esito nascono insieme per offrire una risposta (basata sull’evidenza) alla richiesta potenzialmente contraddittoria di dare pronto accesso ai farmaci innovativi nel rispetto della sostenibilità della spesa. A distanza di otto anni, come riformulereste il progetto in base all’esperienza fin qui maturata in italia e in altri paesi?

 

Maurizio Bonati

Innanzitutto riformulando la “ragione d’essere” per cui sono stati introdotti. Da un punto di vista tecnico, non farei dei registri per farmaco, ma piuttosto per aree terapeutiche o per patologia. Rimanendo ad esempio in ambito oncologico, per il carcinoma renale o la leucemia mieloide cronica sono attivi registri per farmaci, sia recenti che dei primi tempi di istituzione, per le medesime indicazioni. Non essendoci una contestualizzazione terapeutica temporale (aggiornamento), un registro per area terapeutica o per patologia ridurrebbe la proliferazione dei registri stessi, magari stimolando anche un uso appropriato dei farmaci. I registri, così pensati, non sarebbero solo un potenziale strumento di contenimento dei costi, obiettivo che rappresenta solamente uno degli aspetti della razionalizzazione dell’utilizzo dei farmaci. Considerazioni circa l’appropriatezza sono possibili solo per alcuni dei registri citati in precedenza. Infatti erano registri attivati per patologia, erano partecipati, esistevano protocolli ben definiti, i medici e i farmacisti erano protagonisti della valutazione e non sorgevano problemi di inserimento dati. Quindi, i registri attuali vanno ripensati almeno per malattia e vincoli mirati a obiettivi di comunicazione e diffusione dei risultati, essendo il registro uno strumento da inserire per definizione in un percorso scientifico volto a acquisire ulteriori conoscenze. PSOCARE e XIGRIS dimostrano che sono stati prodotti dei risultati, possibilmente da pubblicare su riviste primarie in campo medico, e non tramite editori che si occupano di aree diverse e con competenze in altri ambiti come è accaduto in passato.

In sintesi, una soluzione potrebbe essere quindi quella di riportare il registro nell’area della valutazione e della produzione di conoscenze.

 

Roberto Girardello

Sicuramente un registro per patologia potrebbe essere interessante se questo vuol dire generare degli schemi terapeutici racchiusi in protocolli ben definiti, con il coinvolgimento degli operatori sanitari; insomma, un registro che serva a fornire dati clinicamente rilevanti. Credo sia importante però fare una precisazione. I registri che l’AIFA sta sviluppando sono molto più “ragionieristici”. Gli outcomes di risparmio possono essere anche importanti, ma dovrebbero essere separati da quelli clinici. Sono anche curioso di vedere quello che si riuscirà a risparmiare e a incassare con questi registri: uno dei problemi che ho notato recentemente negli incontri in Farmindustria è costituito dal fatto che molti contratti d’esito in essere non sono stati poi portati avanti o comunque sono bloccati da contenziosi legali. Infine, per quanto riguarda i registri più dedicati agli outcomes clinico–scientifici, è necessario ricordare che l’Europa richiede sempre più studi autorizzativi di safety e efficacy; sarebbe quindi opportuno utilizzare questi percorsi europei anche in Italia, per formare sistemi che rispondano a un’esigenza già da parecchio tempo portata avanti dall’industria.

 

Antonio Addis

Io partirei innanzitutto dalla tassonomia dei registri. In Emilia-Romagna stiamo organizzando degli workshop tematici specificamente dedicati ai registri. Lo abbiamo fatto coinvolgendo anche le aziende farmaceutiche all’interno di un progetto che si chiama Programma Ricerca e Innovazione (PRI-ER), con sessioni di studio dove il primo seminario è stato proprio dedicato alla tassonomia dei registri. Ci siamo infatti resi conto che occorre ripartire dalla definizione di registro e dalle nostre aspettative su di esso per rimettere ordine alla materia. Oggi non ce la possiamo cavare così facilmente, rischiamo di apparire un po’ ingenui pensando che lo strumento, una volta indicato con il termine registro, si riferisca a un oggetto specifico, in quanto i registri possono voler dire tante cose.

Ad esempio, i registri in oncologia sono stati sicuramente disegnati in maniera diversa dai precedenti (PSOCARE, XIGRIS e TYSABRI). In questi ultimi, tutto nasceva dal fatto che la European Medicines Agency (EMA) registra spesso nuove indicazioni terapeutiche a seguito di un compromesso raggiunto nell’ambito di una contrattazione, senza la certezza che tale indicazione identifichi correttamente la tipologia di pazienti in cui questi farmaci possono essere realmente efficaci. Insomma, questi registri nascevano più dal tentativo di capire se l’atto regolatorio fosse stato soprattutto un “artefatto” ed erano mirati a garantire l’appropriatezza. Quelli attuali hanno invece l’ambizione di far sì che il SSN paghi solo per le terapie che funzionano, concetto su cui è basata l’idea di risk-sharing.

In un’ottica di raccolta dati completa sarebbe utile registrare non solo i pazienti esposti alla terapia, ma anche tutti i suoi fallimenti; sarebbe cioè necessario avere un follow-up vero e proprio che consideri i tempi in cui si possa effettivamente misurare un risultato. Oggi penso che manchi tutta questa discussione intorno ai registri, come del resto mancano i dati scientifici su cui potersi confrontare. Sarebbe importante incominciare a guardare dentro queste coorti di pazienti e capire quali decisioni sono state prese. Tuttavia, è importante altresì ricordare che i registri non possono per definizione fornire le evidenze mancanti in fase pre-clinica. Questa ipotesi rimane una “chimera”: se non ci sono i Randomized Clinical Trials (RCT) pre-registrativi a produrle, non ci si può poi mettere una ”pezza” coi registri. L’idea di poter verificare se le indicazioni predisposte sono valide può essere un aspetto importante di quello che viene chiamato Risk Management Plan, utilizzato anche a livello europeo. Trattasi di uno strumento che le aziende accettano obtorto collo, ma che dovremmo cercare di trasformare in qualcosa di realmente utile. Occorre quindi capire meglio quali quesiti clinici e popolazioni target coinvolgere nei registri, mettendosi per l’appunto in una logica di “produzione delle evidenze”.

 

Aifa ha annunciato di voler dare avvio alla fabbrica dei registri. L’industria si dichiara disponibile a sviluppare studi di real life evidence per integrare i dati a sostegno del rimborso dei nuovi farmaci, con l’obiettivo dichiarato di abbreviare la fase pre-registrativa. A vostro avviso, quali scenari si vanno configurando nel medio-termine? Miglioreranno davvero l’accesso all’innovazione, l’appropriatezza e l’allocazione delle risorse?

 

Roberto Girardello

Direi che, così come sono strutturati attualmente, i registri non potranno produrre miglioramenti in questa direzione. Si può forse utilizzare un altro sistema; visto che ormai le aziende preparano un Risk Management Plan non più su base nazionale, bensì europea. Quindi c’è la volontà di raccogliere e completare le informazioni su alcuni aspetti dei RCT; sarebbe allora forse il caso di adottare il sistema degli scientific advices con l’agenzia regolatoria, i quali, uniti ai piani di rischio aziendali e ai protocolli clinici, possono portare a risultati sicuramente più funzionali. Fra l’altro, questo già succede in altri Paesi europei, senza andare molto lontano dall’Italia; non è un metodo così difficile da applicare; si tratta soltanto di non impostarlo in modo tardivo, quando il prodotto è già in fase di contrattazione.

 

Antonio Addis

Si sta facendo largo in Europa l’idea che i registri possano essere utilizzati nell’ambito di quello che viene chiamato adaptive licensing. Un concetto secondo il quale, quando le evidenze non sono ancora ben sviluppate, si comincia a mettere il farmaco in circolazione con un sistema di “costruzione delle evidenze” che, partendo da una “nicchia”, si allarga man mano a più pazienti. E’ chiaro che le aziende sono molto interessate a un approccio di questo tipo, che rende teoricamente ancora più rapidi i tempi di introduzione di nuove molecole sul mercato. Tuttavia, così come concepito, temo sia in realtà una “scorciatoia”, soprattutto se si pensa di non utilizzare registri disease-oriented, ma specifici per ciascun farmaco. Mi permetto un breve inciso su questo aspetto: la Food and Drug Administration ha pubblicato la terza edizione di una guidance specifica sui registri, dove si rimarca ancora una volta la scarsa sensatezza di sviluppare dei registri drug-oriented qualora non si prenda in considerazione l’intera popolazione. Non voglio però essere negativo sui registri in generale, perché essi rimangono uno strumento interessante e potenzialmente molto utile; ad esempio, a partire da tali strumenti si possono disegnare dei RCT che potrebbero favorire l’arruolamento di un campione adeguato e quindi poi “spendibile” in fase regolatoria, come sottolineato anche recentemente sul New England Journal of Medicine. D’altro canto, parlare di “fabbrica dei registri” mi fa una gran paura. Oggi i registri AIFA sono in realtà diventati una sorta di “collo di bottiglia”, in quanto associati soprattutto a un monitoraggio dell’operato del prescrittore, e non alla produzione di dati clinici. Un meccanismo che non può essere assimilato a una raccolta, spesso volontaria, di informazioni che dovrebbe essere il frutto di un reale coinvolgimento dei prescrittori, senza arrecare disagi ai pazienti. Comunque continuo a credere che il miglioramento dello “strumento” sia possibile, ma dobbiamo lavorare molto sul tipo di registro, chiarendo innanzitutto cosa vogliamo ottenere dai registri stessi.

 

Maurizio Bonati

Direi che mi trovo in piena sintonia con quanto affermato negli interventi precedenti. Da un lato, tutto dipende da cosa si vuol fare, perché in base a ciò si crea lo strumento e quello attuale, così pensato e utilizzato, non è sicuramente uno strumento ottimale; dall’altro, ho notato confusione fra chi lo utilizza, chi lo dovrebbe utilizzare e chi dovrebbe beneficiarne.

Allora, la prima questione su cui riflettere sono gli scenari delineati ad oggi. Innanzitutto, mi pare si tratti dell’ennesimo esempio di mancata responsabilità o responsabilizzazione: lo strumento è stato creato e portato avanti per anni, ma nessuno è stato chiamato a rispondere di alcunché e può quindi permettersi di non farlo. Infatti, non si sa granché di quanto e chi ci abbia guadagnato. Non so se sia solo AIFA a doverne rispondere, penso anche ai servizi regionali che tutto sommato dovrebbero avere un ruolo non secondario, come anche i singoli servizi farmaceutici ospedalieri e, per certi versi, i medici stessi. Infatti penso ci sia il dovere sia di attribuire che di assumersi le proprie responsabilità a tutti i livelli, industria farmaceutica compresa.

L’altro scenario, secondo me indispensabile anche per ovviare alle possibili mal interpretazioni, si riassume nella parola “esito” per cui i registri dovrebbero essere utilizzati, cercando di concordare l’esito atteso e aggiornarlo in base ai risultati. Ad esempio, le mediane dell’efficienza in ambito oncologico sono variate negli ultimi otto anni a seconda dell’area e qui torna il discorso di come sia difficile esulare dalla patologia; altrimenti si parla di tutto e di nulla. E’ un problema di esito per il paziente e di valutazione per il singolo medico, che non è tenuto solo a compilare la scheda per prescrivere un farmaco, ma soprattutto a sperimentare per capire se un farmaco funziona, se gli garantisce l’ipotesi terapeutica che quello che succede quando parte un protocollo produce il beneficio atteso nell’arco di tempo concordato. Solamente da un ambito partecipato e di confronto può scaturire qualcosa di innovativo e utile. Infine, più in generale, temo sia stata una forzatura anche quella di pensare che un’agenzia regolatoria come AIFA potesse svolgere anche compiti di ricerca; creando in questo modo ulteriore confusione e mancanza di responsabilizzazione.

Copyright © 2016 - Gruppo Poliartes srl

Su questo sito usiamo i cookies. Per approfondire leggi l'Informativa sui cookies, per accettare clicca su OK.