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di Alessandro Curto,1 Silvy Duranti,1 Livio Garattini1

 

 

Parole chiave:

TRASTUZUMAB (TR),
HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYPE 2 (HER2),
CARCINOMA
ALLA MAMMELLA (CM),
VALUTAZIONI ECONOMICHE COMPLETE (VEC)

 

Abstract

Il cancro alla mammella (CM) rappresenta la prima causa di morte nelle donne. Fra le varie tipologie di CM, quella con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (HER2), costituisce all’incirca il 25-30% dei casi totali ed è associata a una  prognosi peggiore, a una risposta variabile alla terapia convenzionale e a una sopravvivenza significativamente ridotta.
L’introduzione del Trastuzumab (TR), farmaco biologico mirato al recettore HER2, ha rappresentato un’opportunità di cura per questa categoria di pazienti.
L’obiettivo del lavoro è stato quello di fornire un quadro complessivo delle Valutazioni Economiche Complete (VEC) riguardanti il TR per il trattamento del CM, sia in fase iniziale che metastatica, evidenziando soprattutto le criticità metodologiche per valutarne anche la loro eventuale affidabilità a supporto della rimborsabilità del farmaco nel nostro SSN.
Con questo obiettivo, è stata effettuata una ricerca bibliografica delle VEC  pubblicate in lingua inglese e riferite alle nazioni europee, utilizzando il database Pubmed con riferimento al periodo 2007-2012. Partendo dalle 103 pubblicazioni inizialmente rinvenute, sono stati selezionati 11 articoli, valutati criticamente in base a un griglia metodologica da noi già ampiamente sperimentata in passato.
Dalle conclusioni degli autori, emerge un giudizio quasi sempre positivo per TR, peraltro spesso inficiato da scelte metodologiche discutibili e stime di costo  poco attendibili.


 

1    CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo & Angela Valenti


 

INTRODUZIONE

Il Cancro alla Mammella (CM) è una tipologia di tumore quasi esclusivamente femminile, il secondo più frequente in Italia, che rappresenta la prima causa di morte per cancro nelle donne in tutte le fasce di età.1 Le serie storiche del Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) mostrano un aumento tendenziale dell’incidenza e della prevalenza, ma anche una consistente riduzione (seppure geograficamente e anagraficamente eterogenea) del tasso di mortalità nell’ultimo decennio.2

Un contributo rilevante all’aumento della sopravvivenza appare correlato, oltre che alla promozione di attività di prevenzione e screening, che favoriscono una diagnosi precoce, anche all’introduzione di anticorpi monoclonali con elevata affinità di legame per la proteina responsabile della trasformazione cellulare maligna. In particolare, il Trastuzumab (TR), la molecola più specifica per il cancro alla mammella, agisce bloccando la proliferazione delle cellule tumorali attraverso il legame con il recettore del fattore di crescita epidermico mutato (Human epidermal growth factor receptor type 2, HER2).3

Autorizzato per l’immissione in commercio nell’Agosto 2000 dalla European Medicines Agency (EMA),4 e successivamente ammesso alla rimborsabilità nel medesimo anno dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),5 TR è indicato (in monoterapia o in associazione ad altri chemioterapici, anche in funzione adiuvante o neoadiuvante) per pazienti con CM in fase iniziale o metastatica e mutazione del recettore HER2 comprovata da test diagnostico (immunoistochimico o a ibridazione tramite fluorescenza).6

Questa revisione della letteratura economica sul TR fa parte di una ricerca più ampia sui farmaci biologici per il trattamento dei tumori in stadio avanzato, avviata con gli studi focalizzati sugli anticorpi monoclonali per il cancro colorettale.7,8 L’obiettivo specifico del lavoro è quello di analizzare criticamente la metodologia e gli assunti chiave delle Valutazioni Economiche Complete (VEC) relative a TR nel CM condotte in ambito europeo, al fine di valutarne anche l’eventuale affidabilità a supporto della rimborsabilità del farmaco a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Si include inoltre una valutazione semplificata delle fonti di efficacia clinica utilizzate nelle VEC per poter esprimere un giudizio critico più complessivo.

 

 

 

MATERIALI E METODI

E’ stata effettuata una ricerca della letteratura sul database internazionale Pubmed, utilizzando le seguenti parole chiave: breast cancer, cost, trastuzumab, limitando l’analisi agli studi condotti in Europa e pubblicati in lingua inglese nel periodo 2007-2012. La Figura 1 riassume la strategia di ricerca e i risultati conseguiti. Sono state ottenute 103 pubblicazioni, 92 delle quali successivamente escluse per i motivi seguenti: a) 21 riguardavano studi epidemiologici e clinici; b) 25 sono risultati editoriali (lettere) e revisioni della letteratura; c) 11 si riferivano a VE parziali; d) 20 riportavano studi ritenuti non pertinenti perché con obiettivi diversi da quelli di questa revisione (ad esempio, VEC focalizzate sui test che devono essere effettuati prima di somministrare TR); e) 15 VEC facevano riferimento a Paesi non europei. Di conseguenza, sono stati selezionati 11 articoli, di cui 8 focalizzati sul CM trattato con TR in fase iniziale e 3 in fase avanzata.

Tali studi sono stati analizzati attraverso una griglia di variabili giudicate rilevanti nella conduzione di una VEC, ispirata al database europeo EURONHEED (Figura 2). Anche i Clinical Trial (CT) sono stati valutati in base a una specifica griglia di analisi, seppure assai semplificata (Figura 3).

I valori delle valute europee sono stati tutti convertiti in euro, con il tasso di cambio riferito al periodo in cui è stato condotto lo studio, sulla base dei dati dell’Ufficio Italiano Cambi di Banca d’Italia.9

 

 

Abbreviazioni:
CM=     Cancro alla mammella                                                                      
DFS=     Disease-free Survival
DDFS=     Distant Disease-free Survival
DR=     Duration of Response
IC=     insufficienza cardiaca
ICH=     test immunostochimico
FISH=     test a ibridazione tramite fluorescenza
OS=     Overall Survival
PFS=    Progression-free Survival
PM=     Progressione metastatica
TTF=     Time to Treatment Failure
TTP=     Time to Progression
TS=     Terapia Standard

 

Analisi CT

I sei CT10,11,12,13,14,15 valutati come fonti delle VEC analizzate, pubblicati nel periodo 2005-2009, sono risultati tutti di fase 3 randomizzati, multi-centrici e aperti.

I gruppi di controllo e di studio sembrano ben bilanciati per età, caratteristiche della patologia e terapie ricevute prima dell’ingresso nello studio. Tutti i CT hanno considerato pazienti senza metastasi, ad esclusione di uno.15

La dimensione dei campioni è risultata rilevante in tre CT,10-12 con una media di 3.380 pazienti, mentre i tre restanti13-15 hanno considerato campioni più esigui (232 e 188 pazienti). Per quanto riguarda la durata dei CTs, lo studio HERA del 200510 ha un follow-up di un anno, quello del 200711 di due e considera gli effetti del farmaco sull’Overall Survival (OS), completando i risultati del precedente CT. Anche lo studio FinHerdel 2006,13 con un follow-up di tre anni, viene esteso nel successivodel 200914 a cinque anni; infine, uno studio,12 ricavato da un’analisi congiunta di due CT americani (con un follow-up di 1,5 anni e 2,4 anni) ha un follow-up medio di due anni. L’unico CT15 che considera il CM in fase avanzata ha un follow-up di 3,2 anni.

Cinque CT10-14 distinguono fra endpoint di efficacia primari e secondari; fra questi ultimi, quattro studi considerano la Disease-free Survival (DFS) come endpoint primario, uno14 considera la Distant Disease-free Survival (DDFS, periodo fra l’arruolamento e la prima metastasi o morte), mentre il rimanente CT15 non distingue fra i vari endpoint. Peraltro, tutti gli studi esaminati hanno considerato la OS. Un solo CT15 ha analizzato ulteriori endpoint: la durata della risposta (Duration of Response – DR), il tempo alla progressione (Time to Progression – TTP) e il tempo all’interruzione del trattamento (Time to Treatment Failure, TTF).

Dalle conclusioni degli Autori emerge che TR migliora l’OS e la DFS, ma la differenza è statisticamente significativa solo in tre CT11,12,15 per il primo endpoint. Per due studi,11,12 la percentuale media di OS a tre anni è 93,3% nel gruppo con TR e 90,7 % nel gruppo di controllo. In quattro CT10-13 che calcolano la DFS a tre anni, la relativa percentuale media è di 85,7% nel gruppo con TR e 76,2% nel gruppo di controllo. L’unico lavoro15 che considera il CM in fase avanzata mostra i risultati espressi in valori temporali: in particolare, una OS mediana pari a 31,2 mesi nel gruppo con TR vs 22,7 mesi nel gruppo di controllo (p = 0,03), con una differenza di 8,5 mesi.

Tutti i CTs sono stati finanziati dall’azienda farmaceutica produttrice del TR (con il supporto in 3 casi di altre aziende farmaceutiche), tranne uno12 in cui è stato dichiarato anche un sussidio pubblico.

 

Analisi VEC

Gli studi analizzati hanno svolto principalmente Analisi Costo Efficacia (ACE) e Analisi Costo Utilità (ACU), solo in rari casi altre tipologie di valutazione: in particolare, 2 lavori hanno incluso solo una ACE;16,17 2 studi hanno effettuato solo una ACU;18,19 in 6 casi sono state utilizzate le due tecniche contemporaneamente;20,21,22,23,24,25 un lavoro ha realizzato una ACE e una Budget Impact Analysis (BIA).26

Le fonti di efficacia principalmente utilizzate sono stati tre CT.10,12,13

Tutti gli studi, tranne due,16,17 sono stati realizzati ricorrendo alla modellistica; il principale modello utilizzato è stato quello di transizione di Markov, due25,26 hanno optato per un semplice modello a albero. Tra gli studi che usano il modello di Markov, sei considerano un orizzonte tempo-vita; il rimanente24 ha un orizzonte temporale di 15 anni.  Infine, dei 2 studi che non adottano modelli, uno16 prende in considerazione retrospettivamente il periodo diagnosi-morte e l’altro17 ha un follow-up medio di circa un anno, ma limita il calcolo dei costi solo alle ventiquattro settimane in cui il paziente riceve la terapia.

Nella metà dei lavori è stato applicato un tasso di sconto, variabile a seconda degli studi, da 1,5% a 5% nei casi di orizzonte temporale di lungo periodo (differenziandolo per costi ed efficacia solo in tre casi19,21,26); i rimanenti tre studi, di cui solo uno17 di breve periodo, non dichiarano alcun tasso di sconto.16,17,23 La prospettiva d’analisi è stata quella del terzo pagante in quattro studi,16-18,26 sebbene uno di questi26 consideri anche la compartecipazione alla spesa da parte dei pazienti; quattro studi sono invece realizzati dal punto di vista della società,20,22,23,25 uno dei quali20 non considera la perdita di produttività lavorativa (limitandosi ai costi a carico del paziente) e un altro23 include solo i costi delle cure palliative in fase terminale ricevute al domicilio o in apposite istituzioni sostenute da autorità locali non sanitarie; infine, due studi21,24 vengono condotti sia dal punto di vista del terzo pagante che da quello della società. Per il consumo di risorse, tre studi19,23,26 si sono avvalsi di opinioni di esperti, cartelle cliniche e in un caso19 anche ricerche di mercato. Un lavoro24 si è avvalso del protocollo del CT12 di riferimento e di linee-guida nazionali/internazionali; dei rimanenti, due studi18,25 si sono riferiti prevalentemente a linee-guida, quattro lavori16,17,20,22 hanno usato i dati contenuti nelle cartelle cliniche; infine un lavoro21 ha fatto riferimento esclusivamente a un poster mai pubblicato e a opinioni di esperti.

Nei costi diretti vengono considerati il costo del TR e di altri farmaci chemioterapici somministrati in combinazione al TR o separatamente, il costo di somministrazione del TR, la radioterapia, la degenza, le visite ambulatoriali, il trattamento di eventuali recidive e metastasi; quattro lavori18,21,24,26 inseriscono anche il costo per il monitoraggio cardiaco e la cura di Insufficienza Cardiaca (IC), tre studi si limitano a valutare solo il monitoraggio cardiaco;16,22,23 infine, solo un lavoro non considera in alcun modo gli effetti collaterali legati al trattamento con TR.17 Il costo dei test necessari per identificare la mutazione è stato considerato solo in cinque studi.17,21- 23,26

E’ stata condotta un’analisi di sensibilità a una o più vie in tutti gli studi, tranne uno.17 Nella maggior parte dei casi viene svolta un’analisi di sensibilità probabilistica con simulazione Monte Carlo, e in alcuni casi anche con bootstrapping, valutando soprattutto le distribuzioni di costi, utilità ed efficacia del TR.

Gli Autori degli studi concludono che l’uso del TR è costo-efficace sia in fase iniziale che in fase avanzata, anche se in uno studio26 affermano che sarebbe auspicabile condurre ulteriori ricerche per verificare il risultato di una somministrazione di TR di maggiore durata. Infine, uno studio23 non dichiara alcuna sponsorizzazione, sette16-18,20,24-26 hanno ricevuto un finanziamento pubblico, mentre solo tre risultano supportati dall’azienda farmaceutica commercializzatrice del TR. 19,21,22

 

 

 

RISULTATI

Ai fine di una migliore comprensione esponiamo qui di seguito l’analisi critica dettagliata di ciascuna VEC in ordine temporale decrescente, trattando separatamente gli studi riferiti al CM in fase iniziale e avanzata.

 

 

VEC riferite al CM in fase iniziale

 

Purmonen (Finlandia), 2011

Il primo studio include un’analisi costo-efficacia (ACE) e un’analisi costo-utilità (ACU) condotte nel contesto finlandese, confrontando due tipologie di Terapia Standard (TS), docetaxel e vinorelbina, rispetto a TR in combinazione con esse. L’analisi, basata su modelling, ha considerato una coorte ipotetica di 1.000 pazienti con HER2 mutato dopo asportazione del CM ed età media di 50 anni, suddiviso in 2 bracci in base al CT di riferimento.14

Il punto di vista dichiarato è stato quello della società, sebbene non siano poi stati inclusi incomprensibilmente i costi indiretti.

È stato considerato un orizzonte tempo-vita attraverso l’applicazione di un modello a due fasi: la prima basata su un modello decisionale ad albero e riguardante i primi 5 anni di trattamento; la seconda, dal quinto anno in avanti, ha previsto l’adozione di un modello di transizione di Markov costruito su numerose assunzioni (tra le quali il trattamento con TR della Progressione Metastatica (PM), indipendentemente dal braccio di appartenenza, e l’assenza di differenze nell’efficacia del trattamento fra i due gruppi dopo il quinto anno di follow-up). Infine, viene applicato un tasso di sconto del 3% ai costi e agli outcome futuri.

Gli endpoint di efficacia considerati sono l’OS e la DDFS desunti dal CT FinHer di riferimento, estrapolati attraverso un modello di sopravvivenza parametrico log-logistico a partire dalle curve di sopravvivenza Kaplan-Meier; i QALY misurati con il questionario EQ-5D, sono derivati da uno studio27 svedese su pazienti con CM.

La fonte del consumo di risorse e dei costi diretti sanitari è uno studio di BIA condotto in un ospedale universitario finlandese.28

Gli autori hanno calcolato un Incremental Cost Utility Ratio (ICUR) pari a €12.000/QALY e un Incremental Cost Effectiveness Ratio (ICER) di  €9.300/LYG.

Sono state effettuate ampie analisi di sensibilità probabilistica, con variazione simultanea di tutte le variabili (probabilità di transizione fra gli stati del modello, qualità della vita e costi), sintetizzate in tre diverse curve di willingness to pay, e un’analisi di sensibilità deterministica a una via che ha mostrato risultati relativamente sensibili a variabili rilevanti, quali il tasso di sconto, i costi di trattamento con TR, e ancor più le variazioni dei parametri di efficacia. Sono stati considerati in aggiunta più scenari, dai quali si evince che l’estensione del periodo di somministrazione a 12 mesi di TR peggiora notevolmente il rapporto costo-efficacia e le assunzioni alla base della durata del beneficio derivante dal trattamento con TR potrebbero influenzare fortemente l’ICER.

In conclusione, gli Autori ritengono che, nonostante la breve durata, il trattamento con TR sia costo efficace. Inoltre, sottolineano che i risultati di efficacia sarebbero stati ancor più favorevoli per TR qualora la TS fosse stata a base di docetaxel (e non di vinorelbina), precisazione invero alquanto discutibile nella fattispecie.

 

Hall, (Regno Unito), 2011

In questo studio è stata condotta una ACU, nella quale viene effettuato un confronto fra terapia con TR e assenza totale di trattamento in un’ipotetica coorte omogenea di pazienti di 50 anni con CM in fase iniziale.  Lo studio è stato condotto dal punto di vista del NHS inglese, con un orizzonte tempo-vita, attraverso l’impiego di un modello di transizione di Markov, ispirato alle linee-guida del NICE, che considera in modo dettagliato il tasso di Recidiva Metastatica (RM) e i diversi tipi di tossicità cardiaca. Il tasso di sconto applicato a costi e a efficacia è stato il 3,5%.

L’efficacia è stata derivata da differenti CT.10,11,29,30 Va notato che l’hazard ratio della DFS resta costante per i primi quattro anni, assumendo successivamente valore pari a uno, e quindi implicitamente un tasso di recidive identico nei due gruppi, mentre in un altro studio clinico31 tale parametro aumenta gradualmente.

I tassi di mortalità sono stati ricavati dalle tabelle dell’Office of National Statistics britannico;32 la sopravvivenza dopo lo sviluppo di metastasi e il tasso di mortalità per metastasi cerebrali sono derivati da due ulteriori lavori clinici.33,34 La cardio-tossicità viene ricavata dallo studio HERA,35 da uno studio osservazionale di pratica clinica36 e da un’analisi retrospettiva.37

La qualità della vita è basata su uno studio svedese per pazienti con CM27 (EQ-5D e Time Trade Off) e su due studi che utilizzano l’EQ-5D generico (pazienti con IC)38 e il QLQ-C30 (pazienti con metastasi cerebrali),39 rispettivamente. Peraltro, gli Autori ipotizzano che la qualità della vita associata al trattamento con TR sia pari a quella per lo stato senza patologia, annullando di fatto qualsiasi differenza che non sia collegata all’aspettativa di vita.
Il costo del TR è stato ricavato dal British National Formulary, assumendo un peso medio di 70 kg; ulteriori costi a carico del NHS sono stati ricavati dal rapporto nazionale annuale del Dipartimento della Salute,40 mentre il test per la mutazione HER2 non è stato considerato perché eseguito su tutte le pazienti. I costi di recidiva sono stati derivati da uno studio retrospettivo,41 quelli associati a scompensi cardiaci sintomatici da un CT.42

Dall’analisi risulta un ICUR di €32.432 per QALY, lievemente inferiore al livello soglia stabilito dal NICE di 37.674,95€/QALY. Nonostante la valutazione positiva, gli Autori ritengono siano necessari ulteriori studi per confermare il risultato ottenuto, facendo ad esempio variare la durata della terapia, suddividendo la popolazione in sottogruppi o considerando CT con follow-up più lunghi e metodi di misurazione delle tossicità più scrupolosi.

Un’accurata analisi di sensibilità a una via mostra che i fattori maggiormente incidenti sul rapporto incrementale costo-efficacia sono molteplici: il rischio relativo di IC congestizia, la durata dell’efficacia di TR e il suo costo, l’hazard ratio della DFS, il tasso di sconto per l’efficacia, la percentuale di recidive locali rispetto alle metastasi e la percentuale relativa di quelle cerebrali. Inoltre, sono state condotte analisi di scenario e un’analisi di sensibilità probabilistica con bootstrapping attraverso una simulazione Monte Carlo.

Infine, si può osservare che lo studio è stato finanziato dal National Institute for Health Research britannico.

 

Essers, (Olanda), 2010

Questo studio include una ACE e una ACU, trasferendo e adattando i risultati di un’analisi britannica43 che  confronta il trattamento con TR rispetto a nessuna terapia. Il campione considerato è costituito da pazienti con CM in fase iniziale, con un’età superiore a cinquanta anni. Lo studio, realizzato sia dal punto di vista del sistema sanitario olandese sia da quello della società, utilizza un modello di Markov, con un orizzonte temporale di quarantacinque anni. Il tasso di sconto applicato è differenziato per costi (4%) ed efficacia (1,5%).

Le fonti di efficacia di riferimento per le probabilità di transizione fra gli stadi del modello sono un CT10, un rapporto del NICE44 e una revisione della letteratura clinica.45 L’utilità è stata ottenuta dal già ripetutamente citato studio svedese27 eda un poster.46

Il consumo risorse è stato derivato dalla VEC inglese e adattato al contesto olandese attraverso opinioni di esperti, mentre quello derivante dagli effetti avversi è tratto da uno studio di costi pubblicato in olandese.47

I costi unitari delle prestazioni ambulatoriali e ospedaliere sono stati ricavati da un manuale olandese di costi48 e dal tariffario nazionale,49 mentre quelli delle terapie farmacologiche dal prontuario farmaceutico nazionale.50 Il costo dei test è stato richiesto direttamente all’azienda commercializzatrice. La perdita di produttività è stata calcolata attraverso il metodo del costo frizionale, sulla base del manuale citato48 e di opinioni di esperti.

Gli Autori ottengono un ICUR pari a €5.828/QALY e un ICER di €4.718/LYG nella prospettiva del sistema sanitario olandese, mentre dal punto di vista della società la strategia con TR risulta dominante. Facendo riferimento al livello soglia di €30.000 per la prospettiva del sistema sanitario olandese, gli Autori concludono che TR è costo-efficace.

E’ stata condotta un’analisi di sensibilità probabilistica per valutare la solidità dell’ICER, il cui risultato confermerebbe l’elevata probabilità che TR sia costo-efficace per il livello soglia fissato, e un’analisi di sensibilità a una via, dalla quale si ricava che l’ICER è sensibile alla decisione di non usare TR per la PM nel gruppo in osservazione, ma non a una riduzione del costo del 50% del primo anno di TR per PM.

Come limite principale, gli Autori citano l’impossibilità di misurare la distorsione nell’ICER dovuta all’utilizzo di dati di consumo risorse derivanti dallo studio inglese, a cui si ispira l’intera struttura dell’articolo. Infine, è da notare che l’analisi è stata sponsorizzata dall’azienda farmaceutica produttrice di TR e un autore è dipendente della stessa.

 

 

Van Vlaenderen, (Belgio), 2009

Questo lavoro realizza una ACU in cui viene confrontata la terapia adiuvante con TR per un anno rispetto alla TS per due coorti ipotetiche di 1.000 pazienti di 50 anni con CM con HER2 mutato in fase iniziale, nella prospettiva del sistema sanitario belga e con orizzonte tempo-vita. Lo studio è basato su un modello di transizione degli stati di Markov ricavato da due precedenti lavori,43,51 di cui non è stato possibile reperire il testo completo, prendendo in considerazione il diverso rischio di base di progressione della malattia (sviluppo di metastasi e progressione da metastasi a morte) e le diverse aspettative di vita in funzione dell’età. Le probabilità di transizione sono state ricavate da un rapporto del KCE52 (centro belga che si occupa di HTA). Gli autori ipotizzano che tutte le pazienti con metastasi vengano trattate con TR per un anno, indipendentemente dalla terapia ricevuta in fase adiuvante, e che benefici e costi per questo trattamento in fase avanzata siano uguali per i due bracci dello studio.

La misura di efficacia usata è il rischio relativo (RR) di DFS, DDFS e morte per eventi cardiaci cronici, tutti valori ricavati da un CT.10 Gli Autori assumono che l’efficacia rimanga costante durante i primi dieci anni dopo il trattamento e successivamente diminuisca del 30%. Peraltro, l’assunzione che i dati di efficacia rimangano costanti durante i primi dieci anni dopo il trattamento viene indebolita dai risultati del CT HERA11 con follow-up di due anni che mostra un aumento dell’Hazard Ratio (HR) a sfavore di TR.

I costi annuali per paziente sono stati ricavati dal rapporto del KCE,52 da un database del Ministero belga di Salute Pubblica, dall’analisi di opinioni di esperti e da ricerche di mercato. Siccome il database contiene solo dati con un follow-up annuale, è stato usato un modello di regressione parametrico di Weibull per calcolare il costo medio del caso base e il relativo intervallo di confidenza. I costi unitari sono stati ricavati dal database del sistema mutualistico (RIZIV) e da quello del CECODI (centro belga per prezzi).

L’ICER medio è risultato €10.315/QALY, escludendo in un grafico inspiegabilmente sia il costo del trattamento sia i costi della TS.

L’analisi di sensibilità probabilistica (con simulazione Monte Carlo) mostra che i risultati sono simili al modello deterministico e che per le donne <70 anni l’intervallo di confidenza è molto inferiore a un livello soglia di €40.000/QALY. Gli autori affermano che un’ulteriore analisi di sensibilità univariata/multivariata (peraltro non pubblicata) mostrerebbe che il RR di DDFS e il costo di TR sono le variabili che influenzano maggiormente l’ICER.

Come osservato anche in altri studi,22,24,26 l’ICER è fortemente influenzato dall’età delle pazienti, in quanto il trattamento con TR risulta meno costo-efficace se l’età è maggiore. Peraltro, siccome i CT10,11 non mostrano differenze sostanziali nell’efficacia di TR fra gruppi di età, gli autori hanno applicato lo stesso fattore di riduzione del rischio; di conseguenza, la variazione dell’ICER in funzione dell’età è principalmente dovuta alla diminuzione dell’aspettativa di vita con l’aumentare dell’età e non a una riduzione dell’efficacia.53

Gli autori concludono che TR è costo-efficace per CM con HER2 mutato in fase iniziale per pazienti <80 anni. È importante evidenziare che l’esclusione del costo della terapia con TR nella rappresentazione grafica, giustificata asserendo che il trattamento viene considerato aggiuntivo rispetto alla TS, costituisce un grave errore metodologico, perché in un’analisi incrementale vengono esclusi solo i costi comuni ai trattamenti valutati.

Lo studio è stato finanziato dall’azienda produttrice del farmaco e due co-autori sono dipendenti della stessa.

 

 

Neyt (Belgio), 2008

Trattasi di uno studio in cui vengono svolte due ACE in una coorte ipotetica di pazienti con CM in fase iniziale: a) TR somministrato per un anno (HERA)10 rispetto a nessuna terapia e b) TR in combinazione con TS (a base di docetaxel)  per nove settimane (FinHer)13 rispetto a TS (a base di docetaxel).

Lo studio è costruito attraverso un modello a albero su un orizzonte tempo-vita dal punto di vista del sistema sanitario belga e del paziente. Infatti, vengono considerati i costi diretti della mutualità sanitaria belga e i contributi out-of-pocket del paziente.

I dati di efficacia e consumo di risorse sono derivati da due CT,10,13 dal già citato report KCE (a cui gli stessi autori appartengono)52 e da uno studio sui costi per CM in fase metastatica.54

Gli hazard ratio della DFS (0,5410 e 0,4213) sono inseriti per stimare la prevenzione di recidive locali, mentre per approssimare il beneficio incrementale in termini di PM evitate, sono stati moltiplicati gli hazard ratio della DDFS (0,4910 e 0,2913) per un tasso di rischiobasale.52 In particolare, il TR non può prevenire la metastasi cerebrale nelle pazienti che sono a rischio (26%), ma può ritardarla di 11,9 mesi.55 La differenza fra l’aspettativa di vita delle pazienti con/senza metastasi permette di calcolare il numero di anni di vita guadagnati.

La riduzione dell’aspettativa di vita a causa della possibile insorgenza di IC congestizia è stata calcolata in base a dati olandesi, usando il numero di pazienti belgi con CM distribuiti per età.52

I prezzi dei farmaci, del test, le tariffe delle cure ambulatoriali e ospedaliere per recidive locali e monitoraggio sono quelli della mutualità sanitaria belga (INAMI). In Belgio TR viene rimborsato solo se il test FISH, eseguito qualora il test ICH risulti positivo, conferma la mutazione. Per quanto riguarda i costi dello scompenso cardiaco, siccome non erano disponibili dati per il Belgio, è stata effettuata una stima facendo riferimento anche in questo caso a dati olandesi.52 I costi di trattamento del CM metastatico e delle recidive locali derivano da opinioni di esperti.52

L’ICER calcolato per il regime HERA risulta più conveniente per il CM in stadio III, essendo pari a €5.994/LYG; per lo studio FinHer i risultati di costo-efficacia sono ancora più favorevoli, dato il minore costo incrementale dovuto alla durata inferiore della terapia con TR. Viene fornita anche una rappresentazione dettagliata dell’ICER per pazienti nello stadio II della malattia nelle diverse fasce di età, che peggiora all’aumentare dell’età perché il rischio di base di PM è maggiore nei giovani e quindi l’efficacia del TR è più rilevante per questa classe di età.

È stata effettuata un’analisi di sensibilità probabilistica a scenari con simulazioni Monte Carlo, da cui risulterebbe che la probabilità di transizione a PM e l’hazard ratio della DDFS sono le variabili che hanno l’impatto maggiore sull’ICER.

Gli autori concludono che, nonostante il trattamento adiuvante con TR abbia un rilevante impatto immediato sui costi, può consentire risparmi consistenti, evitando lo sviluppo di metastasi e il relativo trattamento con TR.

Il principale limite di questo lavoro consiste nel ricorso a fonti non locali e all’opinione di esperti per alcuni dati epidemiologici e di costo. Inoltre, il confronto indiretto tra i due regimi risente delle scelte assai diverse del comparator e del periodo di somministrazione.

 

 

Lidgren, (Svezia), 2008 (Annals of Oncology)

Lo studio include una ACU e una ACE, in cui vengono confrontate cinque strategie per pazienti di 55 anni con CM che hanno ricevuto TS. Le strategie si distinguono in base al test che viene eseguito: 1) TR con ICH+3; 2) TR con ICH+2/+3; 3) TR con ICH+2/+3 e FISH+; 4) TR con FISH+. Le strategie vengono confrontate con TS; la 4 solo con la 3.

La prospettiva di studio è quella della società, con orizzonte tempo-vita e tasso di sconto del 3%. Gli Autori usano un modello di transizione degli stati di Markov. I tassi di recidiva e mortalità sono stati ricavati da un campione di 20.624 pazienti svedesi con CM attraverso una regressione di Weibull. Il rischio di mortalità per pazienti che non sviluppano recidive viene stimato con le statistiche di sopravvivenza svedesi.56

Le stime dell’efficacia di TR sono state ricavate dal CT HERA.10,11 In particolare, le misure di efficacia in termini di sopravvivenza e QALY sono state ottenute moltiplicando il rischio assoluto di recidive per l’hazard ratio della DFS;11 nello scenario base si ipotizza che la durata dell’effetto del trattamento persista tempo-vita.

I prezzi sono stati ottenuti dal prontuario farmaceutico svedese.57 I costi unitari relativi al trattamento e al ricovero per IC per pazienti in terapia con TR sono stati ricavati dai Diagnosis-related Group (DRG) svedesi. Il costo dei test è stato ricavato dal tariffario di un ospedale universitario. Le prestazioni ospedaliere, ambulatoriali e le cure terminali a carico della municipalità vengono ricavati da due studi.58,59 I costi indiretti sono stati derivati da uno di questi due58 e i costi futuri, inclusi solo nell’analisi di sensibilità a una via, sono stati derivati da uno studio pubblicato in lingua svedese.60

L’Health-related Quality of Life (HRQoL) è relativa alla popolazione svedese,61 corretta per la riduzione dovuta al CM ricavata in base allo studio già più volte citato;27 si assume inoltre che l’utilità delle pazienti con IC congestizia sintomatica venga ridotta del 50% per sei mesi.62,63 L’utilità delle pazienti senza recidive o con recidive locali è uguale, quella relativa allo stato metastatico è invece inferiore.

Le prime due strategie sono dominate, la strategia 3 è associata a un ICER inferiore rispetto alla 4, ma quest’ultima viene considerata comunque preferibile essendo inferiore al valore soglia di €70.600/QALY, comunemente utilizzato in Svezia a detta degli autori.

L’analisi per sottogruppi mostra che il rapporto incrementale peggiora progressivamente con l’età delle pazienti. Sono state condotte anche varie analisi di sensibilità a una via: i parametri che fanno variare maggiormente l’ICER sono l’hazard ratio, la durata dell’effetto del trattamento e l’introduzione di costi futuri. Tuttavia, nessuna variazione, con l’eccezione di variazioni nella riduzione del rischio, rende TR non costo-efficace.

Lo studio è stato sponsorizzato dall’azienda farmaceutica produttrice di TR.

 

 

Liberato (Italia) 2007

In questo lavoro vengono condotte una ACE e una ACU, in cui sono confrontati TR in combinazione a TS (paclitaxel)  versus TS in una ipotetica coorte di pazienti con età media di 50 anni e HER2 mutato, condotta sia dal punto di vista del SSN italiano che del sistema sanitario americano su un orizzonte temporale di quindici anni, applicando un tasso di sconto del 3%.

Il lavoro è costruito attraverso un modello di Markov basato su varie assunzioni. Gli Autori ipotizzano che, dopo cinque anni di follow-up, il rischio relativo di recidive in pazienti trattate o in trattamento sia uguale a quello delle pazienti nel gruppo di controllo e che la percentuale di recidive locali in tutte le pazienti che hanno momentaneamente risolto la malattia sia nulla. Si assume che le recidive locali si siano manifestate solo nei primi cinque anni di follow-up e, inoltre, che le pazienti con disfunzioni cardiache non sostengano costi di lungo periodo.

Le fonti di efficacia sono un CT12 e una meta-analisi,45 dalle quali sono state ricavate le probabilità di transizione. La probabilità di morte per CM è stata dedotta da un CT64 e la mortalità per cause non legate a CM è ricavata dai tassi nazionali italiani di mortalità femminile per età.

L’utilità viene derivata da diversi lavori britannici e statunitensi.65,66,67 Sono stati considerati solo i costi diretti (TR, altri farmaci, cure ospedaliere e ambulatoriali).

Il consumo di risorse viene ricavato dal protocollo del CT12 di riferimento e assunzioni; il tipo e la frequenza di esami nel follow-up per pazienti senza malattia è stato ricavato da linee-guida italiane e americane.

I costi ospedalieri sono stati ricavati da fonti locali non ben precisate e dalla letteratura.68 In particolare, il costo ospedaliero di disfunzione cardiaca sintomatica è stato estrapolato dalla letteratura69 e il costo delle recidive locali viene calcolato sulla base dei DRG relativi al mix di terapie riportate per tale condizione da uno studio statunitense relativo ai costi.70

Dall’analisi emerge che il valore a 15 anni della DFS aumenterebbe da 39% a 52%, quello della OS da 44% a 58% e la riduzione delle recidive sarebbe pari al 17%. Considerando 1,02 LYG e 1,18 QALY e un costo incrementale con TR in Italia pari a €17.536, gli Autori calcolano un ICER di €17.192/LYG e un ICUR di €14.861/QALY.

Nell’analisi di sensibilità probabilistica si osserva che, se l’orizzonte temporale aumenta, l’ICER si riduce; la variazione maggiore in aumento dell’ICER si ottiene facendo variare il costo del TR, riducendo il rischio di recidiva a dieci anni per pazienti che non hanno ricevuto TR e aumentando il rischio relativo di recidiva per pazienti che ricevono TR. L’analisi di sensibilità a più vie mostra che lo scenario HERA rende TR ancora più costo-efficace.

La conclusione principale degli autori è che TR somministrato in combinazione a TS è costo-efficace per pazienti con CM ad alto rischio con HER2 mutato.

Il principale limite di questo studio consiste nell’avere fatto ricorso a uno studio clinico osservazionale americano per ricavare il consumo di risorse per il trattamento di recidive locali e nel non avere precisato la fonte di alcuni costi, indicando solo una generica provenienza locale. Inoltre, vengono fatte numerose assunzioni.

 

 

Norum, (Norvegia) 2007

Il lavoro include una ACE e una ACU, in cui vengono confrontati TR somministrato dopo TS (FEC100:Fluoroacile, ciclofosfamide epirubicina 100mg/m2) con TS.

La popolazione considerata è costituita da donne norvegesi con età media ≥50 anni affette da CM nel 2003, stimata attraverso il Registro Nazionale del Cancro.

Lo studio è impostato su un modello a albero, con orizzonte temporale diagnosi-morte, nella prospettiva della società, ma vengono indicati anche i valori dell’ICER limitatamente ai costi diretti sanitari. Gli autori ipotizzano che i benefici della TS siano concentrati nei primi 4 anni e distribuiti uniformemente nei primi sei anni dopo la TS.

Le fonti di efficacia per TR sono tre CT,10,12,13 uno studio di coorte71 e una meta-analisi72 per TS, ma non sono chiare le assunzioni sulla base delle quali viene individuata l’efficacia del farmaco. Il dosaggio del TR deriva dalle linee-guida del Norwegian Breast Cancer Group.

Per quanto riguarda la tipologia di costi inclusi, sono stati considerati quelli diretti sanitari (farmaci, monitoraggio cardiaco, degenza, terapia ambulatoriale, trasporto) e quelli indiretti (perdita di produttività). Da notare che in Norvegia i costi di trasporto rientrano nei costi diretti sanitari perché sono sostenuti dall’ospedale.  Sono stati, invece, esclusi i costi dei test, perché eseguiti su tutte le pazienti, e quelli delle cure terminali e ormonali.

La fonte dei costi unitari sono i prezzi della farmacia ospedaliera per TR, le tariffe dell’amministrazione sanitaria nazionale per le visite ambulatoriali e il trasporto, i DRG per l’IC congestizia; infine, la perdita di produttività è stata ricavata attraverso statistiche nazionali dei costi sostenuti dal datore di lavoro per reddito, pensione e costi sociali. Per stimare i guadagni di produttività, gli Autori hanno assunto che il 40% delle pazienti rimanga nella forza lavoro sino a 10 anni dopo TR adiuvante e 3 anni per donne nel gruppo di controllo dopo TS. La parte più rilevante del costo è costituita da TR (87%) e i risparmi maggiori derivano da chemioterapia evitata (29%) e guadagni di produttività (60%).

I LYG vengono stimati calcolando l’area fra la curva dell’OS dello studio di coorte71 precedentemente menzionato e le curve che rappresentano un incremento del 10% o del 20% di OS, stima basata sui CT di riferimento.12

In base a queste ipotesi, gli autori hanno calcolato in 26,5 anni l’aspettativa di sopravvivenza con TR. Questo valore è stato successivamente ridotto  a una media di 20 anni, a causa del potenziale aumento del tasso di mortalità legato a effetti collaterali di lungo termine (problemi cardiaci e nuovi tumori non mammari).

Considerando solo i costi diretti sanitari, l’ICER risulta €15.341/LYG e l’ICUR €19.176/QALY con un incremento di OS del 20%; invece l’ICER è €35.947/LYG e l’ICUR è pari a €44.934/QALY con un incremento di OS del 10%;  considerando i costi di tutte le risorse e i risparmi il risultato è il seguente €8.148/LYG (€10.185/QALY) con ÄOS 20%; €30.290/LYG (€37.862/QALY) con ÄOS 10%.

L’assunzione che il 40% delle donne rimanga nella forza lavoro sino a 10 anni dopo TR adiuvante e 3 anni nel gruppo di controllo dopo TS migliorano in modo rilevante l’esito della valutazione, sebbene l’inclusione dei costi indiretti non alteri il risultato positivo.

Sono state condotte varie analisi di sensibilità a una via, da cui emerge che i parametri che modificano maggiormente l’ICER sono: i LYG, il prezzo del TR, i guadagni di produttività e il tasso di sconto.

Assumendo un livello soglia di €54.000/LYG,73 TR è considerato costo-efficace. Gli Autori affermano che i risparmi nel trattamento di metastasi evitate non producono variazioni rilevanti nell’ICER.

Il limite principale di questo studio consiste nel calcolo dell’efficacia, non chiaramente specificato, nelle relative ipotesi e soprattutto nell’inclusione dei costi indiretti, che potrebbe condurre a un risultato molto superiore alla realtà data l’età avanzata delle pazienti (inferiore permanenza nella forza lavoro) e la situazione di disoccupazione che sta colpendo l’Europa in questo periodo.

 

VEC riferite al CM in fase avanzata

 

 

Perez-Ellis (Francia), 2009

In questo studio mono-centrico è stata effettuata una ACE, dove viene confrontato TR come monoterapia o in combinazione a TS (taxani) rispetto a TS (taxani e/o antracicline). Il campione d’analisi è costituito complessivamente da 47 pazienti affette da CM metastatico con HER2 mutato seguite fino al decesso, per un periodo di monitoraggio complessivo di 4,5 anni (gennaio 2000 - agosto 2004). Il punto di vista dell’analisi è quello del sistema sanitario francese, includendo solo i costi diretti sanitari.

Gli endpoint clinici dell’analisi sono stati la Progression Free Survival (PFS) e la OS, stimati con il metodo Kaplan-Meier, mentre la probabilità di PM è stata calcolata attraverso l’incidenza cumulata.

Il consumo di risorse, ricavato dalle cartelle cliniche ospedaliere, ha riguardato ricoveri, farmaci e diagnostica. I costi unitari sono stati derivati dal sistema  contabile dell’ospedale: è stato stimato un costo medio giornaliero di degenza comprendente le spese generali. I prezzi dei farmaci sono quelli d’acquisto negoziati dalla Federazione Nazionale degli Ospedali Oncologici francesi, mentre il costo di esami di diagnostica viene ricavato dal tariffario nazionale.

La OS con TR è risultata di 37 mesi versus 19 mesi senza TR (p<0,001), la PFS mediana con TR 11,5 mesi versus 8 mesi senza TR, anche se in questo secondo caso la differenza non è risultata statisticamente significativa (p=0,283). I risultati positivi in termini di sopravvivenza sono caratterizzati da un cospicuo incremento di costo, pari a €26.812. Il costo del TR stesso costituisce la parte più rilevante (40%) del costo totale per paziente, mentre il costo di degenza costituisce il 60% del totale per il gruppo di controllo.

Da questa analisi risulta un ICER, differenziato sulla base del dato di efficacia (OS e PFS), pari a €17.800/ LYG e €69.111 /LYG. La robustezza dei risultati dello studio viene valutata con un’analisi di sensibilità bivariata sul costo unitario del TR e su quello di degenza, distinguendo fra OS e PFS e inferendo che nel secondo caso la variabilità è maggiore; inoltre viene applicato il metodo bootstrapping per testare l’incertezza sull’ICER.

Gli autori concludono che, considerando il livello soglia del National Institute for Clinical Excellence (NICE) inglese, il trattamento con TR è costo efficace per il sistema sanitario francese.

Nonostante alcuni limiti, quali l’esclusione del costo di alcuni farmaci e dei test (affatto trascurabili) e il campione ridotto, gli Autori giudicano comunque generalizzabili i risultati della ricerca, in quanto la popolazione studiata sembra rappresentativa della pratica routinaria nel Paese, la PFS e la OS riportati sono molto simili a altri CT in letteratura e, infine, il loro centro viene ritenuto altamente rappresentativo delle cure di questa malattia.

 

 

Poncet, (Francia), 2008

Questa VEC include una ACE condotta parallelamente a uno studio multi-centrico prospettico aperto e non randomizzato. Le alternative a confronto sono TR in combinazione con paclitaxel in prima linea versus TS, non specificata nel dettaglio. Il campione di 45 pazienti affette da CM metastatico con HER2 mutato è suddiviso in 2 bracci ben bilanciati per età e caratteristiche della patologia. Le pazienti sono state arruolate da Gennaio 2001 a Gennaio 2003 e lo studio è terminato a ottobre 2003 con un follow-up medio di 1,2 anni, ma il calcolo dei costi viene limitato a 24 settimane (8 cicli terapici di 3 settimane ciascuno) o sino a PM o a decesso qualora avvengano prima della scadenza delle 24 settimane. La prospettiva di analisi è quella del sistema sanitario francese.

I risultati di efficacia, stimati in base alle cartelle cliniche, sono diversi fra i gruppi, ma solo in due casi la differenza è statisticamente significativa. Infatti, sia il tasso di risposta obiettivo (42% con TR versus 6% con TS) sia il tasso di sopravvivenza a un anno (85% con TR versus 47% con TS) sono significativamente superiori e mostrano una differenza significativa a favore del gruppo di studio.

I costi diretti sanitari (farmaci, test, monitoraggio e ricoveri) sono stimati sulla base delle cartelle cliniche delle pazienti e monetizzati con i DRG nazionali. Non viene considerato il costo degli effetti collaterali.

L’uso di TR è associato a un incremento del costo tre volte superiore rispetto al gruppo di controllo: €33.271 vs. €11.291. Con questi dati di efficacia e di costo gli Autori stimano quindi un ICER pari a €15.370/LYG.

La conclusione degli Autori è che questo ICER è accettabile in un sistema sanitario europeo. Il principale limite di questa VEC è che la valutazione economica viene eseguita durante le prime 24 settimane di trattamento, ragione per cui le strategie scelte dopo tale periodo non vengono prese in considerazione.

 

 

Lidgren, (Svezia) 2008 (Acta Oncologica)

Gli stessi Autori del precedente lavoro avevano già realizzato un’ulteriore analisi con la stessa struttura della precedente, ma in questo caso specificando che TS è costituita da docetaxel e, soprattutto, che la coorte ipotetica è composta da pazienti di 65 anni con CM metastatico.

La fonte dell’efficacia clinica è un CT,15 che, a differenza di un altro  relativo al CM metastatico,64 esclude dal gruppo di controllo le pazienti che passano a TR. Gli autori ritengono che, considerando la OS di pazienti che passano a TR, si tenderebbe a sottostimare la reale differenza di OS fra i due gruppi e quindi a sovrastimare l’ICER. Il consumo di risorse è stato ricavato dal CT precedentemente menzionato.15 E’ da notare che l’utilità viene ipotizzata uguale per tutte le pazienti senza prendere in considerazione lo stadio di progressione e non viene inclusa la QoL riferita agli effetti collaterali.

Oltre ai costi considerati nella precedente VEC, è stato inserito il costo ambulatoriale dei farmaci dopo la terapia in prima linea, stimato in base a opinioni di esperti e calcolato come costo medio ambulatoriale di somministrazione (esclusi docetaxel e TR).

I risultati di OS dedotti dal modello sono 31,2 mesi con TR e 16,6 mesi nel gruppo di controllo.

Gli Autori ottengono un’ICUR pari a €52.255/QALY per la strategia 3 e €60.461/QALY per la strategia 4 con la 3; le strategie 2 e 3 sono dominate.

Sono state effettuate varie analisi di sensibilità a una via: i risultati sono sensibili a variazioni nelle utilità, nel rischio di morte legata al CM, nei costi ospedalieri e ambulatoriali. Un’analisi di sensibilità a due vie relativa alle caratteristiche di sensibilità e specificità del test ICH ha mostrato che queste ultime modificano solo l’ICER della strategia 4, facendolo aumentare.

Facendo riferimento al livello soglia citato nella precedente VEC, le strategie 3 e 4 sono considerate costo-efficaci; tuttavia la strategia di eseguire il test FISH su tutti i pazienti e somministrare TR in combinazione a chemioterapia solo se il test FISH risulta positivo è considerata preferibile.

Infine, gli Autori fanno notare che la coorte considerata potrebbe non essere rappresentativa della popolazione svedese con CM metastatico e i dati di costo, ricavati dalla contea di Stoccolma, potrebbero non essere generalizzabili.

 

 

 

CONSIDERAZIONI FINALI

È stata effettuata un’analisi critica delle VEC riguardanti il TR per il trattamento del CM, mirata soprattutto a valutare la metodologia utilizzata e le relative criticità, per fornire alcune considerazioni potenzialmente utili al Servizio Sanitario Nazionale (SSN) in merito all’opportunità economica (sulla base anche delle evidenze cliniche disponibili) dell’utilizzo del farmaco. Sempre in questa logica, l’analisi è stata limitata ai Paesi appartenenti alla UE, in quanto appartenenti a una realtà relativamente conosciuta per noi e, quindi, più compatibili in termini di metodologia e ipotesi di studio.

Il principale limite del nostro studio risiede nell’adozione di un unico database bibliografico per l’individuazione delle VEC da analizzare. Al fine di ridurre la discrezionalità di tale strategia, abbiamo confrontato i risultati raggiunti con quelli pubblicati nelle altre revisioni disponibili in letteratura,74,75 senza constatare discrepanze rilevanti nell’elenco degli studi trattati per il periodo oggetto di indagine.

Complessivamente, la prospettiva di analisi è stata equamente suddivisa fra quella di terzo pagante e società. In particolare, in due casi su sei in cui è stata adottata quest’ultima, che dovrebbe includere i costi indiretti, è stata considerata solo la compartecipazione del paziente, senza peraltro influire granché sull’esito comunque favorevole della valutazione del farmaco. Va inoltre segnalato che dal punto di vista della società nell’unico studio in cui è stata confrontata tale prospettiva con quella del terzo pagante il trattamento con TR si è rivelato addirittura dominante.

Nella quasi totalità dei casi gli autori hanno fatto ricorso a modelli (soprattutto di Markov) basati su coorti ipotetiche e con un orizzonte di lungo periodo, sebbene i CT di riferimento fossero tutti di breve termine; soltanto due studi hanno considerato orizzonti temporali brevi, collegati a studi clinici locali non randomizzati e riferiti a campioni molto esigui (inferiori a 50 pazienti).

Per quanto riguarda la scelta delle alternative, TS è risultata spesso diversa nei vari lavori; tale eterogeneità ha influito in modo affatto irrilevante sul risultato finale di costo-efficacia, visti anche i differenti prezzi dei farmaci inclusi.

Con riferimento ai costi unitari e alle risorse consumate, al di là di limitati casi di applicazione di dati riferiti a un contesto diverso da quello di studio, è interessante soffermarci sull’utilizzo dei due test diagnostici per la mutazione del recettore HER2 (ICH e FISH), inclusi singolarmente o in abbinamento in più della metà degli studi. Nei due terzi dei lavori tale costo è stato considerato in entrambi i gruppi di studio, mentre nel restante terzo solo per le pazienti trattate con TR, alterando così le stime del costo incrementale nel primo caso, dal momento che il costo dei test non è necessariamente riconducibile alla TS. Inoltre, nei due lavori in cui vengono valutate diverse combinazioni di test prima della somministrazione di TR si evidenzia che la strategia inclusiva del test ICH seguito da quello FISH mostra un ICER più vantaggioso rispetto a quelle che utilizzano singolarmente ICH o FISH, nonostante quest’ultimo sembrerebbe contribuire a miglioramenti consistenti nella qualità della vita. Infine, nei sette lavori che hanno considerato la qualità della vita, cinque hanno adottato come fonte di utilità studi condotti in un paese diverso da quello di analisi, senza fornire alcuna giustificazione di tale scelta.

Analizzando i risultati finali, emerge che il trattamento con TR risulta meno costo-efficace all’aumentare dell’età delle pazienti in più di un terzo degli studi, nonostante l’assenza di dati clinici in letteratura che mostrino differenze sostanziali nell’efficacia di TR fra gruppi di età. Di conseguenza, tale tendenza appare esclusivamente correlata alla inferiore aspettativa di vita in età avanzata e, di conseguenza, anche all’orizzonte temporale scelto per lo studio.

Inoltre, nell’unico confronto diretto tra i due principali regimi terapeutici contenenti TR (vedi HERA e FinHer) è stato osservato che l’ICER è assai più favorevole nel caso del trattamento di durata inferiore (FinHer), quasi a denotare l’elevata influenza del costo del farmaco e dei suoi effetti collaterali sul rapporto costo-efficacia, peraltro confermata nella maggior parte delle analisi di sensibilità degli studi analizzati.

Infine, per quanto riguarda i potenziali effetti collaterali cardiaci imputabili al TR, si può notare che un terzo degli studi non include i costi a essi associati, con evidente sottostima del costo incrementale del farmaco.

Confrontando i nostri risultati con quelli contenuti nelle due più recenti revisioni della letteratura economica, rispettivamente per lo stadio iniziale74 e metastatico75 del CM, non abbiamo rilevato differenze degne di nota nell’analisi del dettaglio dei singoli articoli.

Nel primo studio, oltre a evidenziare la durata del trattamento con TR e i costi dei test per la mutazione di HER2 quali fattori chiave di variazione dell’ICER, si evidenziano alcune criticità irrisolte relativamente a scelta della TS, numero di pazienti sottoposti ai test e poi trattati, accuratezza del test e suo utilizzo nella pratica clinica locale che potrebbero alterare in modo significativo i risultati finali degli studi, per lo più basati su coorti ipotetiche e risorse consumate desunte da CT e dalla letteratura che impediscono una valutazione effettiva delle modalità di trattamento nella pratica clinica dello specifico contesto di studio.

Nel secondo studio emergono, come elementi fondamentali condizionanti il rapporto costo-efficacia, il costo dei test, il livello di cross-over dal braccio di controllo a quello con TR dopo la Progressione Metastatica (PM), la tipologia di trattamento dopo PM, l’inclusione dello spreco di TR residuo e degli effetti collaterali. Peraltro, con riferimento ai tre articoli in comune con la nostra revisione, risultano assenti le problematiche connesse al cross-over e al trattamento successivo alla PM.

Molte agenzie pubbliche, internazionali e nazionali, hanno prodotto rapporti di valutazione sul TR. In particolare, il National Institute for health and Clinical Excellence (NICE), in un suo rapporto del 2002,76 afferma che, nonostante alcune riserve circa la qualità e la robustezza delle VE, il TR sembrerebbe costo-efficace in monoterapia per il trattamento del CM metastatico, mentre rimane incerto il giudizio finale sul trattamento combinato con chemioterapia. Più recentemente, un nuovo rapporto del NICE77 ha invece ritenuto non costo-efficace il trattamento in prima linea con TR associato a un inibitore dell’aromatasi (IA) rispetto al solo IA sempre per il CM metastatico. Nel caso di CM in stadio iniziale, infine,78 seppur con qualche incertezza riguardo agli esiti di lungo termine e alle diverse modalità di somministrazione, l’utilizzo di TR per un periodo di un anno potrebbe essere considerato costo-efficace in funzione adiuvante (anti-recidivante).

In conclusione, al di là della difficoltà di esprimere una valutazione complessiva sul farmaco in questione, a causa della relativa validità delle evidenze a tutt’oggi a disposizione, è possibile concludere che, nonostante la sua provata efficacia, permangono alcuni dubbi sulla sua convenienza economica, alla luce anche di alcune scelte metodologiche importanti, dubbi in realtà generalizzabili alla più ampia e discussa categoria delle nuove targeted therapies.79 In generale, viste le caratteristiche della patologia in questione, si può ragionevolmente ipotizzare che il rapporto costo-efficacia migliori per le pazienti più giovani e a stadi iniziali.

 


 

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