Valutazione: 0/5 (0 Voti)

scarica pdf pdf_button

 


di Michela Cerzani,1 Corrado Barbui,2 Livio Garattini 1

 

Parole chiave:

schizofrenia

farmaci antipsicotici

review

Italia

 

 

Abstract

L’obiettivo di questo studio è valutare la congruità del disegno, l’appropriatezza della metodologia e la validità delle fonti informative delle Valutazioni Economiche (VE) di autori italiani mirate a misurare il rapporto costo-efficacia dei farmaci antipsicotici utilizzati nel trattamento della schizofrenia.
Gli studi sono stati selezionati attraverso una ricerca effettuata nelle banche dati Embase, Medline e nel database interno del CESAV. Tali studi dovevano soddisfare i requisiti di essere scritti da Autori italiani e pubblicati in lingua italiana nel decennio 1994-2004.
Gli studi selezionati sono risultati pari a quattro AMC e tre ACE. Tutte le VE hanno considerato come alternativa almeno un antipsicotico atipico e hanno utilizzato come misure di efficacia endpoints surrogati di salute. Due VE hanno valutato i soli costi della terapia farmacologica, mentre le restanti hanno incluso un insieme più ampio di voci di costo (farmaci, assistenza ambulatoriale e ospedaliera).
Tutti gli studi sono stati finanziati da aziende farmaceutiche e i risultati si sono sempre rivelati favorevoli ai prodotti degli sponsor.
I risultati di questa revisione della letteratura sembrerebbero confermare la legittimità dei numerosi dubbi spesso sollevati da parte dei decisori pubblici in merito all’attendibilità degli studi di farmacoeconomia e, di conseguenza, all’opportunità di utilizzarne concretamente i risultati nell’ambito dei processi decisionali del SSN.

 


 

  1. CESAV Centro di Economia Sanitaria dell’Istituto Mario Negri
  2. Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica, Università di Verona

 

 


 

La schizofrenia è una grave patologia psichiatrica che produce effetti negativi non solo sui pazienti che ne sono affetti, ma anche sul loro contesto familiare, professionale e sociale. Di conseguenza, la gestione terapeutica di questa patologia mira al miglioramento di tutti questi molteplici aspetti e include trattamenti farmacologici, psicologici, psicoterapici, familiari, sociali e riabilitativi. Questa ampia varietà di interventi genera costi sanitari assai elevati nel nostro Paese, a carico pressoché esclusivamente del Servizio Sanitario Nazionale (SSN).1
Per quanto riguarda specificamente i trattamenti farmacologici, nell’ultimo decennio sono stati introdotti nuovi farmaci, i cosiddetti AntiPsicotici atipici (APa) che, teoricamente, dovrebbero presentare dei vantaggi terapeutici rispetto ai vecchi farmaci, i cosiddetti AntiPsicotici tipici (APt), fra cui l’aloperidolo è il più importante. Le sperimentazioni cliniche e le metanalisi fin qui condotte hanno messo in evidenza un possibile vantaggio sotto il profilo della tollerabilità, in particolare in termini di effetti collaterali neurologici;2  peraltro, questo vantaggio risulta meno evidente qualora i nuovi farmaci vengano confrontati a dosaggi congrui (e non eccessivi) dei vecchi farmaci.3, 4  Negli ultimi anni, inoltre, è emerso con sempre maggiore chiarezza che gli APa sono associati a un maggiore rischio di altri effetti collaterali rispetto agli APt, fra cui aumento di peso, ridotta tolleranza al glucosio, diabete mellito e dislipidemie.5, 6, 7, 8  
A fronte di questi dati clinici che inducono cautela, il trattamento con gli APa comporta dei costi decisamente più elevati,9 ragion per cui diviene prioritaria la necessità di valutare contestualmente costi e benefici di questi trattamenti nell’ambito dell’assistenza psichiatrica.
La presente revisione della letteratura ha come oggetto le Valutazioni Economiche (VE) di Autori italiani mirate a misurare il rapporto costo-efficacia dei farmaci disponibili per trattare i pazienti affetti da schizofrenia; l’obiettivo principale è quello di valutare la congruità del disegno degli studi, l’appropriatezza della metodologia e la validità delle fonti dei dati principali.


MATERIALI E METODI

Gli studi di farmacoeconomia inclusi in questa analisi sono stati individuati attraverso una ricerca effettuata nelle banche dati Embase, Medline e nel database interno del CESAV; quest’ultimo costituisce il riferimento italiano per il progetto EURONHEED relativo al censimento di tutte le VE condotte in Europa.10  Gli articoli, selezionati nel periodo 1994-2004, dovevano soddisfare i requisiti di essere scritti da Autori italiani e pubblicati in lingua italiana. Le parole chiave utilizzate nella ricerca sono state: “Analisi Costo-Efficacia”, “Analisi Costo-Utilità, “Analisi Costo-Beneficio”, “Analisi Minimizzazione Costi”, “Schizofrenia”, “Antipsicotici tipici”, “Antipsicotici atipici” e “Italia”.
Dei 13 articoli così individuati, solamente cinque11, 12, 13, 14, 15  soddisfacevano pienamente i requisiti sopra indicati. Utilizzando come riferimento la metodologia impiegata in una precedente revisione,16  le variabili analizzate sono state suddivise in tre categorie: metodologia, costi e conseguenze terapeutiche. Peraltro, trattandosi nella fattispecie di una rassegna condotta su una patologia specifica, sono state aggiunte ulteriori variabili riferite al disegno dello studio, quali: dosaggi dei farmaci sottoposti a VE, criteri di inclusione e assegnazione ai sottogruppi dei pazienti, caratteristiche del campione (età, severità della malattia, durata media del trattamento, ecc.).
La Figura 1 riassume sinotticamente lo schema metodologico utilizzato.



RISULTATI

I cinque studi selezionati con i suddetti criteri sono risultati pari a sette VE, dal momento che in due studi 13,14 sono state condotte due analisi distinte. La Tabella 1a e la Tabella 1b descrivono sinteticamente i risultati dell’analisi metodologica applicata ai sette studi sottoposti a revisione. Più specificamente, in Tabella 1a sono state riportate le caratteristiche generali dei vari studi (setting, criteri di inclusione e assegnazione ai sottogruppi, numerosità e caratteristiche del campione, ecc.); in Tabella 1b sono state riassunte le caratteristiche metodologiche principali delle varie VE (tecnica di analisi, punto di vista, orizzonte temporale, ecc).
In tutte e sette le VE una delle alternative è risultata costituita dagli APa: in sei 11,12,13,14,15 sono stati considerati singoli farmaci appartenenti a questa classe, nella settima l’intero gruppo.14 In sole due VE11,14 l’alternativa considerata è stata costituita dall’intera classe APt, anche se poi, di fatto, gli Autori sembrerebbero aver considerato implicitamente solo l’aloperidolo (ALO) in ambedue i casi. I dosaggi utilizzati per lo stesso principio attivo valutato in più di uno studio si sono dimostrati piuttosto diversi fra loro (Tabella 1a). Più precisamente:

  • per olanzapina (OLZ) è risultata una dose diversa in tre delle quattro le VE 11,13,14 in cui viene analizzata (13,5, 13 e 10 mg/die), con un intervallo di variazione piuttosto ampio;
  • per risperidone (RISP) le dosi sono state 6, 5 e 4,2 mg/die nei cinque studi 11,12,13,14 in cui è stato analizzato;
  • per quetiapina (QUE) e clozapina (CLO) è stata utilizzata una dose pari a 300 mg/die nei due studi 12,14 in cui queste due molecole sono state prese in considerazione separatamente;
  • per ALO è stato utilizzato un singolo dosaggio (8 mg/die) nel solo studio in cui è stato preso in considerazione in modo esplicito singolarmente.14

Quattro studi 13,14 sono risultati multicentrici, uno monocentrico,11 i due rimanenti12,15 hanno utilizzato un setting virtuale, basandosi su stime non afferenti a campioni reali di pazienti. Di conseguenza, in soli cinque studi11,13,14 è stato reclutato un campione di pazienti, con criteri di inclusione e assegnazione ai vari sottogruppi piuttosto eterogenei fra loro. In uno studio 11 è stato utilizzato un tempo minimo (almeno 1 anno) durante il quale i pazienti erano stati seguiti dal centro psichiatrico selezionato e avevano assunto i farmaci in esame. In altri due studi13 sono stati utilizzati come criteri di inclusione l’età dei pazienti (<65 anni) e i farmaci che avevano costituito la terapia di prima scelta; in altri due ancora14 è stata considerata la gravità clinica, di cui era richiesta una valutazione a inizio e fine periodo di studio. In una VE11 il numero complessivo dei pazienti è risultato piuttosto limitato; inoltre, le caratteristiche principali del campione, quali l’età dei pazienti e la gravità della patologia, non sempre sono state riportate (l’età è stata indicata in tre VE,11,14 la gravità in quattro13,14). Generalmente, la durata media del trattamento è stata di circa un anno,11,12,14 eccezion fatta per due VE13 nelle quali è risultata inferiore a un mese e un’altra15 (quella basata sul modelling) dalla durata indefinita.
Per quanto riguarda le caratteristiche metodologiche delle VE analizzate (Tabella 1b), quattro11,12,13 sono risultate Analisi Minimizzazione dei Costi (AMC) e tre Analisi Costi Efficacia (ACE).14,15 Tutti gli studi hanno adottato il punto di vista del SSN, escludendo quindi i costi indiretti. Sei VE su sette si sono riferite a un orizzonte temporale breve (pari a un anno in quattro casi11,12,14 e a un periodo massimo di quattro mesi nelle due restanti13), mentre la settima15 ha utilizzato un orizzonte temporale di medio periodo (5 anni), applicando un tasso di sconto del 4%; tale VE è stata anche l’unica a ricorrere a un modello vero e proprio (un modello a eventi discreti messo a punto da una società di consulenza straniera). L’analisi di sensibilità è stata effettuata in cinque VE su sette (due analisi a una via,13 due a più vie,12, 15 una di scenario estremo14).
Due VE13 hanno valutato unicamente i costi della terapia farmacologica, mentre le altre cinque11,12,14,15 hanno incluso un insieme più ampio e completo di voci di costo (farmaci, assistenza ospedaliera e ambulatoriale). Per quanto concerne le fonti di risorse consumate, cinque VE11,13,14 hanno utilizzato registri sanitari, una12 è ricorsa prevalentemente a stime, la rimanente15 a un expert panel (5 psichiatri). In due studi13 (quelli in cui sono stati valutati esclusivamente i costi dei farmaci) i prezzi hanno costituito la sola fonte dei costi unitari; tre studi11,14 hanno utilizzato prezzi e costi di struttura; le due VE rimanenti,12,15 infine, hanno integrato prezzi e costi di struttura con le tariffe in vigore nel SSN.
Per quanto riguarda le misure di efficacia, in cinque VE13,14,15 sono stati considerati endpoint surrogati di salute, ma solamente in tre casi14,15 misurati attraverso scale validate; nel sesto studio12 l’endpoint di efficacia non è stato riportato, ma è stata utilizzata l’incidenza di Extra-Pyramidal Symptoms (EPS) per stimare i costi aggiuntivi indotti da tali effetti collaterali; nel rimanente11 sono state considerate la durata della patologia e la valutazione personale dei medici curanti. Anche per le fonti di efficacia la situazione è risultata molto eterogenea. Infatti, una VE12 ha derivato l’efficacia dalla letteratura, tre VE11,13 hanno utilizzato la casistica di un servizio psichiatrico, altre due14 uno studio osservazionale e la rimanente15 è ricorsa prevalentemente a un expert panel di cinque psichiatri.
Tutti gli studi sono stati finanziati da aziende farmaceutiche e i risultati si sono sempre rivelati favorevoli ai prodotti degli sponsor.

DISCUSSIONE

La presente analisi, attraverso una revisione sistematica della letteratura italiana riferita a VE di farmacoeconomia condotte in Italia per il trattamento della schizofrenia, ha portato a selezionare un numero abbastanza limitato di studi, tutti effettuati adottando la prospettiva del SSN e utilizzando le tecniche di VE più comuni (ACE, AMC). L’applicazione della griglia di analisi ha evidenziato una notevole variabilità nelle scelte metodologiche compiute dagli Autori, dall’eterogeneità dei dosaggi presi in considerazione per proseguire con i criteri di inclusione e la numerosità dei campioni di pazienti, la tipologia di risorse consumate e le fonti di efficacia. Più specificamente, in tre VE12,14,15 le dosi dei farmaci scelte per le analisi non provenivano da fonti sperimentali: in particolare in due casi,12,15 l’arbitrarietà di tale scelta sembra influenzare in modo rilevante la stima degli effetti collaterali e i conseguenti costi indotti. In un’altra VE11 il tipo di studio (monocentrico) e l’esigua numerosità dei sottogruppi di pazienti hanno ridotto la generalizzabilità dei risultati fin dall’inizio. In altre ancora12,15 la mancanza di dati relativi al consumo reale di risorse non permette di esprimere un giudizio critico sulla valutazione dei costi. Infine, in quasi tutte le VE l’efficacia clinica è stata valutata ricorrendo a criteri piuttosto arbitrari, quali il giudizio clinico soggettivo,11 citazioni bibliografiche poco pertinenti e di scarso valore,12 la compilazione di un questionario non validato13 o il semplice parere di un expert panel.15 Sebbene sia doveroso riconoscere che la valutazione degli esiti in psichiatria è una questione tuttora aperta e complessa, non esistendo ad oggi golden standard di riferimento, tuttavia è anche importante sottolineare che alcune indicazioni sono oramai condivise in letteratura sull’opportunità di adottare indicatori di esito che riproducano il più fedelmente possibile la valutazione quotidianamente compiuta nella pratica clinica.17  A titolo esemplificativo, misure di esito pragmatiche come il ricorso all’ospedalizzazione, lo svolgimento di un’attività lavorativa, o anche semplicemente il mantenimento nel tempo del trattamento assegnato dalla randomizzazione all’esordio di uno studio clinico, sono certamente endpoints più vicini a ciò che può essere definito pragmaticamente un esito.
Al fine di valutare esaustivamente le singole VE in questione, sotto il profilo sia clinico che economico, risulta a questo punto imprescindibile un’analisi dettagliata a livello di singolo studio per coglierne appieno le specificità.
Nel primo studio analizzato11 va innanzitutto sottolineato come la tecnica di analisi non sia stata esplicitata dagli Autori. Infatti, abbiamo implicitamente dedotto l’intenzione di condurre una AMC, in cui viene di fatto assunta l’equivalenza terapeutica delle alternative nell’ambito della casistica del servizio psichiatrico in questione; diversamente, risulterebbe arduo assegnare degli obiettivi e attribuire un significato compiuto allo studio in questione. La scelta delle alternative farmacologiche analizzate sembra poco chiara, dal momento che OLZ e RISP sono state confrontate con l’intera classe degli APt, senza peraltro specificare la composizione in principi attivi di quest’ultimo sottogruppo, (composto fra l’altro da soli 17 pazienti). Inoltre, il disegno retrospettivo dello studio e il setting monocentrico rendono i risultati difficilmente generalizzabili; anche l’assenza di un’analisi di sensibilità non contribuisce a chiarire la solidità delle conclusioni. Ancora, il campione complessivamente selezionato è risultato molto limitato (65 pazienti), una numerosità insufficiente per testare la significatività delle differenze a livello di sottogruppi. Inoltre, sebbene per tali sottogruppi sia stata riportata un’età sufficientemente omogenea (circa 40 anni), non è stato indicato il livello di gravità, stimato sostanzialmente equivalente a posteriori assumendo come indici di severità criteri arbitrari, quali la durata della patologia e la conoscenza diretta dei singoli casi da parte dei medici del centro di riferimento.
In conclusione, nonostante sia doveroso sottolineare come gli Autori abbiano stimato in modo esauriente e sperimentale i costi diretti dei pazienti, i limiti generali precedentemente descritti sembrano rendere i risultati dello studio di interesse molto limitato dal punto di vista del SSN.
Il secondo studio esaminato12 è una simulazione effettuata combinando dati provenienti da varie fonti per condurre una AMC su QUE e RISP. In particolare, l’ipotesi clinica principale è stata quella che i due principi attivi fossero sostanzialmente equivalenti sotto il profilo terapeutico, ma differenti per incidenza di EPS. L’ipotesi dell’equivalenza terapeutica viene supportata da due pubblicazioni apparentemente deboli: una metanalisi condotta da Autori tailandesi e pubblicata sulla rivista dell’associazione medica locale, la quale non include trials che confrontino direttamente QUE e RISP;18  uno studio clinico con confronto diretto tra i due farmaci, la cui referenza è rappresentata in bibliografia da un poster a un congresso medico.19  Inoltre, i dati sulla diversa incidenza di EPS sono stati estratti da altri due studi clinici, condotti distintamente su QUE e RISP versus ALO. Al di là del fatto che trattasi di un “confronto indiretto”, e quindi debole sotto il profilo metodologico, i dosaggi prescelti ai fini della VE, cioè la dose minima giornaliera per QUE e quella massima per RISP, sembrano andare a tutto vantaggio di QUE (cioè il prodotto sponsorizzato) nella stima dei risparmi indotti da una presunta minor incidenza di EPS. Altrettanto discutibilmente, la durata media del trattamento farmacologico utilizzata per la stima dei costi è stata assunta come identica per i due atipici e pari a quella media della terapia a base di ALO dedotta da uno studio retrospettivo condotto su un campione di 99 pazienti;20  in tale studio, peraltro, va segnalato che viene citata solamente l’intera classe degli antipsicotici (senza nessun riferimento specifico a ALO). Dallo stesso studio sono stati estrapolati anche i dati relativi al maggior consumo di risorse sanitarie causato da EPS, senza tuttavia fornire indicazioni sulla percentuale dei pazienti che avrebbe manifestato tali effetti collaterali e sul loro effettivo consumo di risorse, ma limitandosi ad affermare la significatività di tale differenza rispetto ai casi in cui non si erano manifestati EPS; peraltro, tale significatività risulta documentata nel lavoro citato per una sola voce analizzata (quella delle prestazioni erogate dai centri di salute mentale). In generale, è risultato difficile valutare i risultati ottenuti in quanto la mancanza di informazioni disaggregate sul consumo di risorse non ci ha permesso di riprodurre la procedura di calcolo effettuata.
Riassumendo, al di là della scarsa trasparenza dei metodi di calcolo, i limiti principali dello studio sembrano quelli di avere stimato in modo discutibile la diversa incidenza di EPS riferiti ai due atipici (utilizzando la dose massima per RISP e quella minima per QUE), e di non disporre di informazioni sui consumi reali di risorse indotti dall’utilizzo dei due farmaci in esame. Tali limiti pregiudicano fortemente l’attendibilità dei risultati dello studio ai fini di un loro possibile utilizzo a livello decisionale nell’ambito del SSN.
Nel terzo articolo analizzato13 è stato condotto un confronto fra RISP e OLZ in due analisi distinte, in quanto riferite a orizzonti temporali lievemente diversi: la prima (periodo A) ha valutato i costi delle terapie farmacologiche, di prima scelta e concomitanti, somministrate durante il ricovero ospedaliero; la seconda (periodo B), sempre riferita agli stessi costi, si è estesa all’intervallo temporale compreso fra inizio terapia di prima scelta e interruzione e/o dimissione del paziente. In entrambi i casi il periodo effettivo di studio è risultato comunque molto breve: i pazienti sono stati mediamente seguiti per circa 20 giorni nel periodo A e un mese nel periodo B. Inoltre, il disegno dello studio, retrospettivo e limitato alla sola area milanese, rende i risultati difficilmente estendibili ad altri setting, a prescindere dalla sufficiente ampiezza del campione analizzato.
Il livello di gravità dei pazienti e l’efficacia del trattamento sono stati valutati applicando due strumenti distinti:

  • la CGI (Clinical Global Impression), una scala di valutazione clinica validata che è stata utilizzata per definire la gravità iniziale dei pazienti;
  • un questionario ad hoc compilato dagli psichiatri per la stima dell’efficacia dei trattamenti nel periodo di studio, in base al quale una terapia è stata definita come “efficace” o “non efficace” in funzione di varie possibili combinazioni di stime soggettive degli effetti terapeutici e di quelli collaterali.

L’applicazione di quest’ultimo strumento, basato su un giudizio clinico soggettivo, avrebbe portato a concludere per una sostanziale equivalenza terapeutica dei due farmaci, giustificando secondo gli Autori la scelta di condurre una AMC. I due gruppi selezionati per RISP e OLZ hanno comunque presentato differenze significative in termini di gravità clinica valutata con la CGI a inizio studio, indirettamente confermata nel prosieguo anche dalla diversa durata della degenza ospedaliera, significativamente superiore nei pazienti trattati con OLZ rispetto a quelli con RISP.
Sotto il profilo economico, il limite principale dello studio appare la scelta da parte degli Autori di escludere dall’analisi i costi ospedalieri e ambulatoriali, valutando esclusivamente quelli farmacologici e oltretutto in modo parziale. Infatti, sono stati inclusi i costi derivanti dalla terapia farmacologica principale (OLZ o RISP) e quelli dei farmaci concomitanti (ansiolitici e neurolettici associati), ma non quelli dei farmaci utilizzati per contrastare gli effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale. Tale esclusione sembrerebbe indotta dal breve periodo di osservazione (ulteriore limite implicito dello studio) che non avrebbe permesso di rilevare eventi avversi di gravità tale da richiedere il ricorso a trattamenti farmacologici specifici. Infine, va anche sottolineato come i costi medi delle terapie concomitanti (ansiolitici e altri neurolettici) siano risultati pressoché identici, sia fra i due periodi di osservazione (A e B) che fra i due gruppi di pazienti (RISP e OLZ), rendendo ininfluente la loro inclusione ai fini del calcolo dei risultati finali.
Riassumendo, quanto emerge dallo studio in questione non sembra fornire un reale valore aggiunto ai fini decisionali del SSN, essendo sostanzialmente collegato al diverso prezzo unitario dei due farmaci (decisamente inferiore in Italia per RISP rispetto a OLZ).
Nel quarto studio analizzato14 sono state condotte due VE distinte: la prima fra le alternative farmacologiche costituite dai due gruppi terapeutici APt e APa, la seconda fra CLO, OLZ e RISP confrontati direttamente con ALO. Gli Autori hanno fatto riferimento principalmente allo studio osservazionale HONOS2 che aveva coinvolto 10 Unità Operative di Psichiatria (U.O.P.) della Regione Lombardia, peraltro circoscritte di fatto alla provincia milanese (sul cui territorio sono ubicate 8 U.O.P. su 10) e quindi geograficamente poco rappresentativo della realtà italiana. Da tale studio, disegnato per validare la versione italiana della scala clinica omonima, sono stati selezionati i pazienti per i quali era stata effettuata una valutazione di gravità a inizio e fine studio con la scala HONOS (Health of the Nation Outcome Scale).
Per quanto concerne la VE, poiché nell’ambito dello studio HONOS2 non era prevista la raccolta dei dati di consumo delle risorse, è stato necessario ricorrere ad altre fonti per stimare i costi; in particolare, gli Autori hanno utilizzato la banca dati “Lombardia Informatica” per ricavare il consumo di farmaci, stimando poi la durata del trattamento per ciascun principio attivo attraverso il rapporto fra il numero di confezioni dispensate in farmacia durante l’anno di studio e le DDD (Defined Daily Doses). Tali stime sono strumentalmente servite a definire i tre criteri alternativi di inclusione dei pazienti utilizzati ai fini della VE; pur essendo piuttosto confusa la descrizione di tali criteri nel testo, l’interpretazione più corretta sembrerebbe la seguente:

  • la somministrazione dell’antipsicotico doveva durare almeno 180 giorni, obbligatoriamente inclusi gli ultimi due mesi dell’anno;
  • la somministrazione dell’antipsicotico doveva coprire almeno gli ultimi quattro mesi dell’anno;
  • le giornate di terapia con il farmaco sommate a quelle di degenza (in ospedale, in strutture residenziali o semiresidenziali) dovevano essere almeno pari a 180 in un anno (sempre includendo gli ultimi due mesi dell’anno).

Tali criteri, al di là dall’essere difficilmente giustificabili nell’individuazione dei periodi, appaiono comunque aleatori a causa dell’impiego delle DDD per la loro definizione, i valori delle quali non rispecchiano necessariamente la pratica clinica corrente; in particolare per OLZ (il farmaco dello sponsor), la dose (10 mg/die) è risultata più bassa rispetto ai dosaggi rilevati anche negli altri studi precedentemente analizzati.11,13 Plausibilmente, qualora fosse stato possibile utilizzare più correttamente le PDD (Prescribed Daily Doses), alcuni pazienti non avrebbero soddisfatto i criteri richiesti per l’inclusione nello studio, con una probabile ulteriore riduzione della già limitata numerosità del sottogruppo OLZ (59 pazienti). I sottogruppi selezionati con i suddetti criteri sono comunque risultati molto eterogenei: il gruppo dei tipici ha evidenziato un’età media della popolazione sensibilmente inferiore e una severità della malattia superiore a inizio studio (particolarmente nei sottogruppi OLZ e RISP). Rimane, inoltre, poco chiaro il significato clinico da attribuire all’endpoint di efficacia utilizzato, cioè il “guadagno” di punti nella scala HONOS: come sottolineato dagli Autori stessi, gli studi finora condotti non hanno individuato un “valore soglia” in presenza del quale si possa giudicare significativo un cambiamento della malattia; infine, i pazienti più giovani dovrebbero essere verosimilmente meno cronici e, quindi, più suscettibili di miglioramenti.
Un’ulteriore scelta di carattere metodologico che solleva dubbi è quella di aver confrontato nella seconda analisi, quella più specifica, i tre principi attivi atipici (CLO, OLZ, RISP) con aloperidolo (ALO) al fine di determinare il farmaco con il miglior rapporto costo-efficacia, individuato in OLZ (il farmaco dello sponsor). Ad esempio, da un confronto diretto dei rapporti incrementali dei tre atipici da noi effettuato con i dati dello studio (Tabella 2), OLZ risulterebbe dominante rispetto a CLO, ma non nei confronti di RISP (con un rapporto incrementale di OLZ rispetto a RISP pari a € 2615,6 per punto sottratto di scala HONOS).
Riassumendo, anche i risultati di questo studio suscitano molte perplessità nella prospettiva di un loro utilizzo nell’ambito del SSN. Infatti, a prescindere dalla rilevanza dello studio clinico dello studio osservazionale di riferimento, la definizione di criteri di inclusione ad hoc per la VE basati sulle DDD, l’eterogeneità clinica dei sottogruppi così individuati e l’ assenza di informazioni sperimentali sul consumo di risorse relativamente al campione analizzato sembrano costituire dei limiti affatto irrilevanti.
La caratteristica principale del quinto e ultimo studio analizzato,15 una ACE, è quella di ricorrere a molte stime e assunzioni per ottenere le informazioni necessarie ai fini di un esercizio di modelling. Infatti, trattasi di una simulazione effettuata in fase pre-marketing sulla formulazione iniettabile long acting di RISP (RISPla), con un prezzo quindi ipotetico di tale prodotto, in cui alcuni dati clinici provenienti da studi pubblicati sono stati combinati con numerose stime di cinque esperti relativamente all’efficacia delle terapie e al consumo di risorse. Innanzitutto, le modalità di confronto fra gli atipici considerati risultano poco chiare. Gli Autori ipotizzano inizialmente due schemi di trattamento: scenario 1, con pazienti che avrebbero dovuto iniziare una terapia a base di RISPla, proseguire con OLZ e terminare con CLO; scenario 2, con pazienti che avrebbero dovuto iniziare un trattamento a base di OLZ, proseguire con RISP orale e terminare con CLO. A prescindere dal fatto che l’unica evidenza citata dagli Autori per supportare la scelta dei due scenari sarebbe un giudizio positivo espresso in merito da parte dell’expert panel, nel prosieguo della lettura si citano di fatto due diverse alternative, cioè RISPla e APa limitatamente alle formulazioni orali. Non vengono nemmeno riportati i valori stimati per variabili chiave ai fini della VE, quali l’incidenza degli effetti collaterali e il punteggio PANSS (Positive and Negative Symptoms Scale). Infine, sembra discutibile dal punto di vista clinico la scelta di confrontare farmaci per via orale con un farmaco in formulazione depot, dal momento che sono oramai da anni in commercio in Italia altre preparazioni di neurolettici con le stesse caratteristiche di somministrazione (ad esempio, l’aloperidolo decanoato); inoltre, non viene giustificata dagli Autori nemmeno la scelta anomala di utilizzare un tasso di sconto del 4% per l’attualizzazione di costi e benefici rispetto a quelli abituali del 5% o 3%.
Riassumendo, i risultati dello studio, in assenza di informazioni di carattere sperimentale, dipendono pressoché esclusivamente  dalle numerose stime e assunzioni effettuate dagli Autori, molte delle quali affatto chiare e esplicite, ragion per cui resta tutta da verificare l’utilità ai fini di processi decisionali del SSN.

CONCLUSIONI

I risultati di questa analisi, seppur condotti su un numero limitato di studi, sembrano confermare la legittimità dei numerosi dubbi, sollevati anche a livello internazionale da parte dei decisori pubblici, in merito all’opportunità di utilizzare concretamente i risultati degli studi di farmacoeconomia, spesso influenzati da scelte metodologiche poco giustificabili, alla base delle quali potrebbe esserci, consciamente o inconsciamente, la sponsorizzazione delle aziende farmaceutiche.
Gli unici rimedi, ancorché per definizione parziali e insufficienti, per accrescere l’attendibiltà degli studi di farmacoeconomia e disincentivare la pubblicazione di analisi di qualità modesta e viziate all’origine, appaiono tuttora quelli citati ampiamente in letteratura, cioè: l’emanazione di linee guida nazionali da parte delle autorità pubbliche, l’adozione di meccanismi sempre più rigorosi di peer reviewing da parte delle riviste scientifiche e la valutazione critica delle VE da parte di istituti indipendenti. Adattando tali suggerimenti al caso specifico del nostro Paese, sembra a nostro avviso oramai imprescindibile la necessità di predisporre delle linee-guida ufficiali di farmacoeconomia da parte dell’AIFA, auspicando che tale scelta favorisca la diffusione di un approccio metodologico più rigoroso e omogeneo rispetto a quelli attuali. Solamente compiendo sforzi in questa direzione, la richiesta di un ricorso concreto alle VE come supporto nei processi decisionali del SSN potrebbe essere sostenuta con cognizione di causa da parte della comunità scientifica, e non apparire un richiamo velleitario agli occhi delle autorità pubbliche.

Ringraziamenti:

Ferma restando la completa responsabilità degli autori per quanto scritto, si ringraziano sentitamente il Professor Michele Tansella, Mauro Percudani, Delia Bonzi, Daniela Roggeri e Dante Cornago per i preziosi commenti e suggerimenti ricevuti in fase di revisione finale dell’articolo.

 

Bibliografia

  1. Garattini L, Barbui C, et al. Direct Costs of Schizophrenia and Related Disorders in Italian Community Mental Health Services: A Multicenter, Prospective 1-Year Follow up Study. Schizophrenia Bulletin 2004; 30(2):295-302.
  2. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:553-564.
  3. Geddes J, Freemantle N, et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000; 321:1371-1376.
  4. Leucht S, Wahlbeck K, et al. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361:1581-1589.
  5. Citrome LL. Antipsychotic medication and diabetes mellitus. J Clin Psychiatry 2005; 66(3):395.
  6. Mackin P, Watkinson HM, Young AH. Prevalence of obesity, glucose, homeostasis disorders and metabolic syndrome in psychiatric patients taking typical or atypical antipsychotic drugs: a cross-sectional study. Diabetologia 2005; 48:215-221.
  7. Bergman RN, Ader M. Atypical antipsychotics and glucose homeostasis. J Clin Psychiatry 2005; 66(4): 504-514.
  8. Newcomer JW. Abnormalities of glucose metabolism associated with atypical antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry 2004; 65 Suppl 18: 36-46.
  9. Percudani M, Barbui C. Cost and outcomes implications of using typical and atypical antipsychotic in ordinary practice in Italy. J Clin Psychiatry 2003; 64(11): 1293-1299.
  10. De Compadri P, Cornago D, Gonzalez N. Il progetto europeo EURONHEED: un’ulteriore opportunità di sviluppo della farmacoeconomia? Economia & Politica del farmaco 2004; 1(3):30-33.
  11. Rossi I, Guidi L. Valutazione dei costi di trattamento dei disturbi psicotici con olanzapina, risperidone e neurolettici tipici di un DMS italiano. Farmacoeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2(4):217-222.
  12. Tarricone R. Valutazione di convenienza economica comparata tra quetiapina e risperidone nel trattamento della schizofrenia. PharmacoEconomics Italian Research Articles 2001; 3(1):27-36.
  13. Ravasio R, Arrighi E, et al. Risperidone Vs Olanzapina: un confronto di costo e di risultato nel trattamento ospedaliero della schizofrenia ( Studio RODOS). PharmacoEconomics Italian Research Articles 2003: 5(2):81-94.
  14. Mapelli V, Bezzi R, et al. Costi ed Efficacia della cura della schizofrenia con antipsicotici tipici e atipici. PharmacoEconomics Italian Research Articles 2004; 5(2):15-30.
  15. Mantovani L, Berto P, et al. Costi ed effetti di Risperidone Long Ancting (RLA) rispetto ad antipsicotici atipici nel trattamento dei soggetti schizofrenici in Itali. Farmacoeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5(1):5-11.
  16. Garattini L, Li Bassi L, et al. Gli studi di farmacoeconomia in Italia: una rassegna della letteratura esistente. Economia & Politica del farmaco 2004; 1(1):28-37.
  17. Hotopf M, Churchill R, Lewis G. Pragmatic randomised controlled trials in psychiatry. Br J Psychiatry 1999; 175: 217-223.
  18. Srisurapanont M, Maneeton N. Comparison of the efficacy and acceptability of atypical antipsychotic drugs: a meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. J Med Assoc Thai 1999; 82(4):341-346.
  19. Mullen J, Reinstein M, et al. Quetiapine and Risperidone in outpatients with psychotic disorders: results of the Quest trial. Poster presentato all’”International Congress on Schizophrenia Research Biennal Meeting”. Santa Fé, New Mexico, April 17-21, 1999
  20. Tarricone R, Gerzeli S, et al. Direct and indirect costs of schizophrenia in community psychiatric services in Italy. The GISIES Study. Health Policy 2000; 51(1):1-18.

↑ torna su ↑

Copyright © 2016 - Gruppo Poliartes srl

Su questo sito usiamo i cookies. Per approfondire leggi l'Informativa sui cookies, per accettare clicca su OK.