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di Roberta Lo Muto,1 Alessandro Curto1

 

Parole chiave:

Cetuximab (CTX)
Kirsten Rat Sarcoma 2 viral oncogene homologue (KRAS)
Carcinoma colorettale (CCR)

 

 

 

Abstract

Il carcinoma colorettale (CCR) ha origine nella parte inferiore del sistema digestivo, precisamente nel colon e nel retto. Il tumore si diffonde ai linfonodi regionali o locali e ad altre parti del corpo; ancora oggi il trattamento è esclusivamente palliativo qualora la malattia si manifesti in fase avanzata o metastatica. La recente introduzione del Cetuximab (CTX), nuovo farmaco biologico, sembra aver portato nuove speranze di cura.
Con il presente lavoro si vuole fornire al lettore una panoramica completa ed esaustiva delle Valutazioni Economiche Complete (VEC) riguardanti la terapia con CTX per il trattamento del CCR. Utilizzando il motore di ricerca scientifico Pubmed, è stata effettuata un’indagine relativa al periodo 2004-2011, mediante la quale è stato possibile selezionare 8 articoli fra i 26 riscontrati. Alla luce dei risultati ottenuti nelle VEC analizzate e delle conclusioni degli Autori, emerge chiaramente come il CTX sia assai poco probabilmente costo-efficace, anche tenuto conto della pre-selezione col test genetico per Kirsten Rat Sarcoma 2 viral oncogene homologue (KRAS) e della qualità della vita dei pazienti.

 


 

1    CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo & Angela Valenti


 

INTRODUZIONE

Sebbene il cancro colorettale (CCR) sia uno dei tipi di neoplasia più diffusi e infausti, nell’ultimo decennio la sopravvivenza dei pazienti affetti da tale patologia è quasi raddoppiata, ancorchè in termini di mesi. Come descritto in un nostro recente articolo,1 tale miglioramento è conseguente all’introduzione di nuove terapie, le più recenti delle quali costituite dagli anticorpi monoclonali contro il recettore del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF)2 e quello di crescita epidermico (EGFR).3 In particolare, recenti studi hanno dimostrato che  l’attivazione e l’eccessivo aumento dell’espressione dell’EGFR giocano un ruolo importante nella progressione tumorale;4,5 di conseguenza, è stata concepita una molecola, il Cetuximab (CTX), in grado di agire sul recettore in analisi. Si tratta di un anticorpo monoclonale inibitore con capacità di legame per EGFR altamente specifica e superiore a quella dei ligandi normalmente presenti nell’organismo. Il nuovo farmaco è stato sintetizzato in modo tale da legare e bloccare EGFR, inibendo così lo stimolo proliferativo. Studi preclinici e clinici hanno dimostrato che il CTX è efficace nel trattamento del CCR6 nei pazienti metastatici refrattari alla terapia con irinotecan. L’anticorpo monoclonale è stato approvato nel 2004 per il trattamento del CCR dalla Food and Drug Administration (FDA);7 nello stesso anno anche l’EMA8 ha approvato l’utilizzo del farmaco, mentre in Italia l’accesso alla rimborsabilità del CTX da parte dell’AIFA9 è avvenuta tre anni più tardi (2007).
In seguito, è stato scoperto che, nonostante la somministrazione di CTX, le cellule tumorali continuano la loro crescita incontrollata qualora la proteina Kirsten Rat Sarcoma 2 viral oncogene homologue (KRAS), posta all’interno della cellula, subisca una mutazione, nel qual caso trasmette comunque il messaggio di duplicazione cellulare. L’efficacia clinica dell’anticorpo monoclonale è, quindi, legata anche alla presenza di KRAS, molecola centrale nella trasduzione del segnale intracellulare. La forma wild type di questa proteina svolge una funzione vitale nei normali processi di segnalazione, quali proliferazione, differenziazione e invecchiamento (Figura 1); le strutture mutate, invece, agiscono come potenti oncogeni, determinando la proliferazione incontrollata di cellule tumorali anche in presenza del farmaco inibitore. Tali mutazioni, riscontrate in vari tipi di tumori (colon, pancreas, polmone, leucemie), sono causate da un accumulo della proteina stessa. Mediante l’introduzione di “biomarcatori predittivi negativi”, è stato quindi dimostrato che CTX apporta un beneficio clinico maggiore nei pazienti i cui tumori non manifestano una mutazione del gene KRAS;10 in altri termini, l’efficacia della terapia farmacologica con CTX è superiore nei pazienti con CCR metastatico che esprimono la forma wild type della proteina, come evidenziato da studi clinici ad hoc.11 Successivamente a questa scoperta, è ora possibile selezionare preventivamente i pazienti più responsivi da trattare in base a specifiche caratteristiche genetiche, evitando così effetti collaterali e tossicità nei soggetti in cui il CTX non sortirebbe i migliori effetti auspicati.5
La presente revisione, focalizzata su CTX, è inserita nell’alveo di una più ampia ricerca sui farmaci biologici per il trattamento dei tumori in stadio avanzato, di cui il già citato articolo pubblicato nel numero precedente, focalizzato sul Bevacizumab (BV), ha costituito il primo della serie. Si rimanda pertanto al precedente lavoro per un approfondimento concernente la metodologia di selezione dei materiali, nonché dei parametri di valutazione delle Valutazioni Economiche Complete (VEC), nonchè dei Clinical Trials (CT) a cui le stesse hanno fatto riferimento per l’efficacia clinica.


MATERIALI E METODI
È stata effettuata una ricerca su Pubmed utilizzando le seguenti parole chiave: Colorectal Cancer, Cost, Monoclonal Antibody, English, limitando l’analisi agli anni 2004-2011 alla luce della tempistica registrativa della molecola biologica oggetto di studio. Sono state inizialmente selezionate 26 pubblicazioni internazionali, 18 delle quali successivamente escluse per i motivi seguenti: a) 8 riguardavano studi clinici, b) 2 sono risultate revisioni della letteratura, c) 1 ha analizzato un differente tumore, d) 3 riportavano VE parziali, e) 4 hanno valutato solo il BV (vedi articolo precedente). Alla fine sono state scelte 8 VEC, delle quali 6 concernono il CTX e 2 il CTX insieme al BV. La Tabella 1 riassume le otto VEC incluse in questa revisione e i cinque CT fonte di evidenza clinica desunti dalle bibliografie delle stesse.
A differenza del precedente lavoro riguardante il BV, negli studi relativi al CTX è stata analizzata anche la qualità della vita; risulta, quindi, opportuno riservare a tale strumento di indagine una nota metodologica specifica. In quattro VEC delle otto analizzate sono stati valutati i QALY che, associando la qualità alla durata della vita, ponderano per la stessa gli anni di sopravvivenza. Tale strumento presuppone la compilazione di uno specifico questionario da parte dei pazienti sottoposti al trattamento, nel quale si assegna un punteggio positivo per lo stato di buona salute, zero per la morte e un punteggio addirittura negativo qualora le condizioni patologiche siano talmente gravi da essere considerate peggiori della morte stessa. Questa misurazione presenta, però, per definizione, vari limiti intrinseci: bassa sensibilità, assenza di valutazione dell’effetto della patologia su familiari e caregiver, difficile applicazione per le patologie acute, valutazioni necessariamente soggettive e, in quanto tali, difficilmente oggettivabili. È necessaria pertanto la massima cautela nell’analisi dei valori riscontrati; oltretutto, esistono numerosi questionari tra i quali gli Autori possono scegliere discrezionalmente, fattore che rende ancora più difficoltoso il confronto; ad esempio, il più utilizzato dal National Institute for health and Clinical Excellence (NICE) nelle valutazioni è l’EQ-5D,13 mentre negli studi da noi analizzati sono stati adottati questionari più specialistici, quali l’HUI335 e l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). In particolare, due articoli14,15 hanno riportato dati di qualità della vita raccolti da CT sulla terapia a base di CTX in seconda linea; il primo mostra un miglioramento, anche se una rapida riduzione nella compliance e una distribuzione irregolare nei due gruppi presenti (CTX + BSC vs BSC) hanno comportato forti difficoltà nell’interpretazione dei risultati. Il secondo lavoro ha evidenziato un lieve miglioramento nella qualità della vita in circa 10 elementi su 15 della scala EORTC,16 sebbene i valori citati nel testo non siano risultati pienamente coincidenti con quelli riportati in tabella. Per entrambi gli studi sussistono forti problemi di compliance dei pazienti, la quale decresce notevolmente man mano che progredisce il trattamento; inoltre, visti i palesi e noti effetti collaterali (rush cutaneo) a cui i pazienti sono soggetti in seguito all’assunzione del CTX, i lavori non possono essere condotti in cieco,14 caratteristica che presumibilmente aumenta la speranza di sopravvivenza nei pazienti (resi pienamente consapevoli dai medici curanti del nuovo trattamento assegnato loro).
Infine, è opportuno ricordare che solo nel 2008 l’EMA17 ha aggiornato il quadro delle indicazioni terapeutiche per l’utilizzo di CTX, includendo il trattamento di pazienti con EGFR che esprimono il gene KRAS wild-type. Alla luce di tale evidenza, abbiamo deciso di procedere a un’analisi temporale delle VEC distinte fra quelle precedenti e successive a tale indicazione.


ANALISI CT
I cinque CT analizzati, pubblicati nel periodo 2004-2010, sono tutti multicentrici e randomizzati; di questi, 4 sono open label,18,19,20,21 mentre il restante22 non fornisce spiegazioni in merito. In media, la dimensione dei campioni è risultata pari a 556 pazienti, variando da un minimo di 11322 a un massimo di 1.198 soggetti trattati.20 In riferimento alla durata degli studi, ne è stato rilevato uno di 25 mesi,20 mentre altri due CT18,19 hanno seguito i pazienti fino al loro decesso (fino a un massimo di 30 mesi). Due studi21,22 sono analisi condotte sulla base di documentazione proveniente da uno o più CT, da cui vengono estrapolati retrospettivamente solo i dati inerenti ai pazienti wild type per KRAS, allo scopo di approfondirne l’analisi alla luce del cambio di indicazione. In particolare, il CT di Karapetis e collaboratori non è altro che la rivalutazione dei dati dello studio di Jonker e collaboratori alla luce del test KRAS; lo studio di De Roock e collaboratori ha valutato quattro lavori, di cui solo tre rintracciabili in bibliografia,18,23,24 considerando un sottocampione piuttosto esiguo a causa del meccanismo di eleggibilità dei pazienti (giust’appunto, forma KRAS wild type).
In linea con la prassi scientifica, in quattro CT18,19,20,21 viene chiaramente esplicitata la distinzione tra gli end point di efficacia primari e secondari, mentre nel restante (quello sopra citato22) non è riportata alcuna classificazione. Tutti gli studi esaminati hanno valutato la sopravvivenza (Overall Survival – OS) e la progressione libera da malattia (Progression Free Survival – PFS), ad eccezione di un lavoro che ha preso in considerazione solamente l’OS.18 Inoltre, sono stati adottati ulteriori parametri di efficacia, quali Response Rate in tre studi,18,21,22 Time To Progression,18 Duration of Response18 e Tumor Response22 solo in un caso. Tutti questi indicatori valutano essenzialmente la stessa variabile, ossia l’andamento della patologia, seppur da differenti angolazioni. Sono stati valutati anche gli effetti collaterali imputabili ai farmaci assunti (sempre di grado 3/4, quindi gravi); tutti i lavori evidenziano una maggiore percentuale di eventi avversi a carico del CTX; inoltre, in un CT18 è stato evidenziato che la terapia combinata CTX + irinotecan comporta maggiori effetti tossici rispetto all’utilizzo del solo CTX.
Dalle conclusioni dei lavori emerge un miglioramento generale dell’OS e della PFS a vantaggio del CTX in pazienti con CCR qualora i precedenti trattamenti abbiano fallito, ma solo in due casi19,21 la differenza è risultata statisticamente significativa; inoltre, il vantaggio terapeutico è correlato alla presenza del gene KRAS wild type nei CT che lo hanno testato.20,21,22 Complessivamente, è possibile notare che l’aspettativa media di vita risulta pari a 11,2 mesi per il gruppo trattato con CTX e a 8,3 mesi per il gruppo controllo, con un differenziale di 2,9 mesi. Limitando i risultati ai soli lavori che analizzano il KRAS wild type, il dato subisce lievi variazioni in valori assoluti: si registra infatti una media di 15,1 mesi per i pazienti trattati con CTX rispetto ai 10,9 mesi del controllo (+ 4,2 mesi) quando il gene è di tipo wild, rispettivamente 7,4 e 5,8 mesi in caso di mutazione genica (+1,6 mesi).
Riassumendo, l’utilizzo del farmaco biologico nei pazienti con KRAS wild type comporta un guadagno superiore in termini di sopravvivenza media, seppure tale incremento risulta comunque limitato a 4 mesi anche in questo caso.
Dall’analisi dei finanziamenti dichiarati, tre CT riportano esplicitamente di essere stati sponsorizzati da aziende farmaceutiche,19,20,21 uno è stato condotto dall’azienda farmaceutica a fini registrativi,18 mentre solo il rimanente (quello con il campione più limitato) è risultato spontaneo.22


ANALISI VEC
Vengono innanzitutto analizzate le tre VEC25,26,27 che sono state pubblicate tra il 2006 e il 2007, periodo antecedente all’introduzione del test KRAS; di conseguenza, le analisi svolte in questi studi prevedono una valutazione di CTX senza un “distinguo” dei pazienti su base genetica. Inoltre, i tre studi hanno effettuato esclusivamente un confronto indiretto tra CTX e terapia standard, in quanto nel periodo in questione non esisteva ancora un CT che avesse effettuato direttamente tale comparazione.
In tutti e tre i lavori citati la tecnica utilizzata è stata l’Analisi Costo Efficacia (ACE), solamente uno27 ha impiegato anche l’Analisi Costo Utilità (ACU). Una VEC27 ha fatto ricorso al modelling, adottando l’analisi di proiezione statistica di sopravvivenza di Weibull, per un periodo di osservazione di circa 30 mesi (dalla fine del follow-up terapeutico al decesso del paziente) a cui è stato applicato un tasso di sconto pari al 3,5%. Le altre due25,26 sono state condotte su brevi orizzonti temporali, di conseguenza non hanno proceduto all’attualizzazione dei costi. Tutte le VEC hanno eseguito l’analisi dal punto di vista del “terzo pagante”, prendendo in considerazione esclusivamente i costi diretti sanitari (farmaci, esami clinici, ricoveri ospedalieri, visite mediche); solo un lavoro ha valutato anche quelli diretti non sanitari,25 data la particolarità del sistema sanitario norvegese che rimborsa ai pazienti anche le spese di trasporto. Tutti e tre i lavori utilizzano come fonte dati per la rilevazione delle risorse consumate esclusivamente il CT registrativo;18 inoltre, sono stati utilizzati registri sanitari nazionali per ottenere tutte le informazioni aggiuntive necessarie alla conduzione di una VEC. È stata sempre svolta un’analisi di sensibilità a più scenari, riguardante sia i costi sia la sopravvivenza. Dalle conclusioni degli autori emerge che l’utilizzo del CTX, nonostante i risultati in termini di sopravvivenza siano giudicati promettenti, implica costi incrementali difficilmente sostenibili dai servizi sanitari; di fatto, in un solo lavoro26 si definisce sufficientemente conveniente il trattamento combinato di CTX e irinotecan dal punto di vista del sistema sanitario belga. Infine, solo uno studio ha dichiarato di essere stato sponsorizzato da un’azienda farmaceutica, il secondo è stato finanziato da un ente pubblico,25 mentre il restante,26 il solo a ritenere il CTX costo-efficace, non fornisce alcuna informazione in merito.
Le successive cinque VEC,28,29,30,31,32 che hanno incluso la valutazione del test genetico KRAS, sono state pubblicate nel periodo 2009-2011; si tratta sempre di ACE mirate a valutare il CTX rispetto alla terapia di controllo, in alcuni casi inclusiva di farmaci chemioterapici,29,31 in altri limitata alla terapia palliativa.28,30,32 Tre lavori hanno condotto anche un’ACU, includendo la qualità della vita nei parametri di efficacia esaminati.28,30,32
Risulta opportuno sottolineare come solamente due VEC28,30 abbiano utilizzato un singolo CT e, quindi, esaminato il confronto diretto di CTX con la terapia standard; le tre rimanenti,29,31,32 invece, si sono avvalse di due o più lavori, valutando in modo indiretto l’efficacia delle alternative terapeutiche analizzate.
Tre studi29,30,32 hanno utilizzato il modello di Markov per stimare i costi e la sopravvivenza, uno28 menziona il metodo Kaplan-Meier per stimare le curve di sopravvivenza, mentre il restante31 si è avvalso del modello di proiezione statistica di Weibull. In tutti i casi è stata condotta un’estesa analisi di sensibilità; l’ICER stimato si è sempre rivelato sensibile sia al prezzo del CTX sia all’aspettativa di sopravvivenza. La maggior parte dei lavori ha valutato ampi orizzonti temporali,29,30,32,31 compresi tra i trenta mesi e addirittura i dieci anni31 (a detta degli Autori il tempo necessario per poter valutare le differenze dovute ai trattamenti), applicando tassi di sconto del 3-5%; solo una VEC28 non ha esteso la sua analisi oltre i diciotto mesi e, conseguentemente, non ha attualizzato i valori. In tutti gli studi sono stati valutati esclusivamente i costi diretti sanitari, essendo stati condotti dal punto di vista del “terzo pagante”, ma solamente uno ha stimato i costi indotti dagli eventi avversi.28 Esaminando le conclusioni degli autori, appare evidente che, nonostante l’introduzione del test genetico per ottimizzare l’effetto del CTX nei pazienti, l’ICER risulti comunque sempre elevato e difficilmente accettabile dal punto di vista delle autorità sanitarie. Infine, da rilevare che tre studi hanno dichiarato di essere stati sponsorizzati da case farmaceutiche,29,30,31 mentre i restanti due non hanno fornito alcuna informazione al riguardo.
La Tabella 2 riporta i risultati principali delle VEC analizzate in termini di costi complessivi, conseguenze nella salute e rapporto costo-efficacia.


DISCUSSIONE
Di seguito vengono analiticamente riportate, in ordine cronologico di pubblicazione, le valutazioni critiche condotte per singolo studio sulla metodologia applicata per la realizzazione delle VEC selezionate.

Norum 2006
Nella prima VEC è stato confrontato CTX in combinazione con irinotecan in terza linea con il “do nothing”, definendo ambiguamente come tale le terapie correnti. Il punto di vista applicato è stato quello del sistema sanitario norvegese, includendo i costi diretti sanitari e non sanitari, ben descrivendo e differenziando le voci relative a farmaci, ospedalizzazione, spese cliniche, viaggio. Questo lavoro è basato sul CT18 utilizzato a fini registrativi, a cui Norum e collaboratori fanno riferimento per i dosaggi dei farmaci; per monetizzare le spese ospedaliere viene utilizzati il tariffario del servizio sanitario norvegese. Le perdite di produzione derivanti dall’assenza di attività lavorativa, dichiarate come costi indiretti, non sono state di fatto considerate perché i malati di CCR sono stati ritenuti estranei alla forza lavoro, in quanto anziani e quindi plausibilmente percettori di pensioni. Inoltre, non è stato applicato alcun tasso di sconto, essendo l’orizzonte temporale considerato ristretto a pochi mesi. La sopravvivenza, espressa in termini di Life Years Gained (LYG), mostra un valore incrementale pari a 1,7 - 2,0 mesi per il trattamento con CTX, in aggiunta ai 18 - 20 mesi dell’aspettativa di vita media relativa al trattamento con irinotecan o oxaliplatino. È però necessario sottolineare che il dato di sopravvivenza adoperato come confronto al citato CT di riferimento18 è stato necessariamente estrapolato dalla letteratura. Nell’analisi dei costi sono state escluse le voci giudicate equivalenti in entrambi i gruppi (trattamento CTX e irinotecan vs “do nothing”). Dall’analisi, gli autori hanno calcolato un intervallo di Incremental Cost Effectiveness Ratio (ICER) pari a €205.536 – €323.040.
Il nuovo “cocktail terapeutico”, pur essendo considerato promettente, viene giudicato molto costoso per il sistema sanitario norvegese. Infine, per valutare la robustezza dei dati, è stata condotta un’ampia ed esaustiva analisi di sensibilità che include l’espressione di EGFR, i costi dei farmaci, le spese cliniche e l’efficacia espressa in anni di vita guadagnati, dalla quale risulta palese che prezzo del CTX e sopravvivenza sono le voci che maggiormente influiscono sulla convenienza del trattamento; in altri termini, la riduzione del prezzo della molecola biologica o l’aumento della sopravvivenza potrebbero rendere il trattamento costo-efficace. Pur essendo il lavoro di Norum e collaboratori molto accurato e dettagliato in ogni sua voce, un ulteriore limite risulta comunque l’assenza di un pur minimo riferimento agli eventi avversi aggiuntivi che il CTX induce e ai costi che ne conseguono.

Annemans L, 2007
L’ACE effettuata da Annemans e collaboratori si è focalizzata sul confronto fra il trattamento con CTX + irinotecan e la migliore (ancorché imprecisata) chemioterapia di supporto per la cura del CCR. È stata effettuata un’analisi indiretta basata su dati di sopravvivenza ricavati dal CT di Cunningham, valutando i costi indotti dal punto di vista del sistema sanitario belga. I costi diretti includono i farmaci, i test di laboratorio, le visite mediche e l’ospedalizzazione. L’orizzonte temporale analizzato (da inizio trattamento al decesso) è risultato di circa 15 mesi; pertanto, non sono stati adoperati modelli particolari né applicati tassi di sconto. Tuttavia, partendo dall’unico scenario terapeutico presente nel CT di riferimento, gli autori della VEC ne hanno creati artificiosamente due, con somministrazione di CTX alternativamente per sei o dodici settimane, stimandoli e trattandoli come se fossero differenti “bracci” dello studio, valutando quindi la risposta del tumore in due tempistiche diverse. A tal fine è stato applicato un “fattore di riduzione” (0,89 per i trattamenti di sei settimane e 0.98 per quelli di dodici) alla sopravvivenza espressa nel CT di Cunningham, di cui risulta assai poco chiara la metodologia di calcolo. Inoltre, bisogna evidenziare come alcune rilevanti assunzioni adottate siano apparse assai arbitrarie. Infatti, per la stima dei costi del trattamento di confronto sono stati considerati pazienti provenienti da Belgio, Italia e Francia, sebbene la VEC sia stata condotta dal punto di vista del sistema sanitario belga, considerando un non ben precisato gruppo di pazienti che, pur rispecchiando i criteri di ammissibilità stabiliti nel CT di riferimento,18 non sono stati inclusi perchè valutati successivamente alla fine del periodo di arruolamento. Nonostante ciò, il campione considerato appare comunque assai ristretto e limitato (43 pazienti belgi per il trattamento con CTX, 66 per il gruppo di controllo). Peraltro, i dati più opinabili sono risultati quelli relativi ai costi: la tabella di riferimento, oltre a essere mal tabulata (e quindi ingannevole), include un costo del trattamento post-chemioterapico sproporzionato per la terapia corrente, addirittura superiore al CTX; anche la voce relativa all’ospedalizzazione appare inspiegabilmente elevata nel gruppo di controllo. Inoltre, il costo medio totale per la chemioterapia successiva al trattamento risulta identico sia per il gruppo a sei settimane che per quello a dodici. Di conseguenza, il differenziale di costo fra i due trattamenti, che dovrebbe comprendere il valore di tutto il cocktail farmacologico utilizzato per il gruppo CTX e irinotecan, appare eccessivamente ridotto, tale da far sorgere più di un dubbio sulla verosimiglianza dei calcoli riportati.
L’ICER, espresso in euro per anni di vita guadagnati (LYG), è risultato di €16.766/LYG per la terapia di 6 settimane e di €40.273/LYG per il trattamento di 12 settimane. Questi costi, anche se al limite delle soglie di riferimento massime citate dagli autori (€17.000 per la terapia breve e €40.000 per quella più lunga), sono stati giudicati ragionevoli per il sistema sanitario belga, spingendo a concludere che il CTX sarebbe un trattamento costo-efficace.
Risulta ancora opportuno sottolineare come, in base alla sopravvivenza incrementale indotta dal trattamento con CTX, le 2 alternative valutate nel presente lavoro risultino limitate a un periodo temporale eccessivamente ristretto; sarebbe stato più opportuno e rappresentativo della realtà considerare un ciclo di somministrazione di terapia più lungo, pari almeno a 18–24 settimane. Un prolungamento del regime terapeutico avrebbe comportato quasi sicuramente un forte aumento dell’ICER, costringendo così gli autori a modificare la positiva valutazione economica sul farmaco.

Starling, 2007
Nella terza VEC gli autori effettuano un confronto indiretto fra CTX + irinotecan e migliore trattamento chemioterapico in uso; il target è composto da pazienti in terza linea, per i quali le precedenti terapie avevano fallito. Anche in questo caso è stato utilizzato il CT registrativo18 quale fonte di risorse consumate e sono stati valutati i costi diretti imputabili a tutti i farmaci utilizzati, ivi compresi quelli non relativi al trattamento chemioterapico. L’analisi è stata effettuata secondo l’ottica del “terzo pagante” nell’ambito del sistema sanitario inglese. Per quanto concerne l’orizzonte temporale, è stato valutato il periodo che va dalla fine del follow-up terapeutico al decesso dei pazienti (circa trenta mesi), a cui è stato applicato un tasso di sconto pari a 3,5%, in accordo alle linee guida del National Institute for health and Clinical Excellence (NICE). Inoltre, è stato fatto ricorso a un (invero non ben precisato) modello per estrapolare le curve di sopravvivenza dei soggetti trattati. Il risultato di efficacia valutato riguarda la sopravvivenza: l’incremento ascritto a CTX + irinotecan risulta di 0,91 vs 0,47 anni per il gruppo di controllo, rispettivamente 0,68 vs 0,35 in QALY. Bisogna sottolineare, però, che i valori dei QALY sono stati ricavati dallo studio MABEL34 (non rintracciabile nella bibliografia dello studio), nel quale, a differenza del disegno della VEC, CTX e irinotecan sono valutati separatamente.
L’ICER risulta pari a di €62.800 per LYG e addirittura a €84.181 qualora vengano considerati i QALY. Ai risultati basali è stata applicata un’analisi di sensibilità probabilistica e univariata riguardante i costi dei farmaci utilizzati; da questa analisi risulta evidente che il parametro più influente è sempre il prezzo del CTX.
Gli autori concludono che il costo di questo trattamento risulta molto elevato; sarebbe possibile sostenerlo solo qualora venisse applicato a una ristretta sottocategoria di pazienti, selezionata in base a specifiche caratteristiche.

Mittmann N, 2009
Questa è la prima VEC analizzata che include il KRAS test come parametro per la costo-efficacia del CTX: infatti, tutti i pazienti sono stati oggetto di test biologico per controllare lo stato di mutazione del tumore. Si tratta di un’analisi costo-efficacia del CTX associato alla migliore terapia di supporto (Best Supportive Care, BSC) rispetto alla sola BSC, condotta dal punto di vista del sistema sanitario canadese. I dati sono stati ricavati dalle 2 analisi canadesi effettuate sullo stesso campione di pazienti.19,21 OS è l’end point primario, per il quale si registra un incremento di 1,4 mesi per pazienti con KRAS mutante e 3,4 mesi per pazienti wild type; i risultati non vengono quantificati esplicitamente per PFS, dichiarato come obiettivo secondario. I costi considerati, adeguatamente descritti e documentati nel testo, includono farmaci, visite ambulatoriali, ricoveri ospedalieri, procedure chirurgiche e diagnostiche, test di laboratorio ed eventi avversi; sono stati esclusi i costi non sanitari e quelli relativi al trattamento con radiazioni, in quanto l’utilizzo di quest’ultima terapia palliativa è risultata sostanzialmente analoga in entrambi i bracci in analisi. é stata calcolata sia l’efficacia in termini di sopravvivenza (LYG) sia la qualità della vita (QALY) mediante l’Health Utility Index Mark 3 (HUI3).35 Tale questionario, raccolto nel corso dello studio a 8, 16 e 24 settimane, ha analizzato otto elementi distintivi (vista, udito, linguaggio, deambulazione, destrezza, emozione, cognizione, e dolore). I valori assegnati per ognuno dei tre intervalli analizzati sono stati riassunti in un unico punteggio globale per ciascun paziente. I valori dei QALY così ottenuti sono stati proiettati all’intervallo di tempo del follow-up; per i pazienti che non hanno terminato la compilazione è stata considerata l’ultima risposta riscontrata, rendendo così disomogeneo il dato finale. Da questi calcoli risulta che il valore medio di qualità della vita relativo alla terapia con CTX è superiore, seppur di poco, a quello del trattamento di controllo, in quanto quest’ultimo tende a decrescere più rapidamente col tempo; tali dati sono comunque numericamente molto simili e manifestano una elevata deviazione standard in entrambi i gruppi in analisi.
L’orizzonte temporale (18-19 mesi) della VEC corrisponde a quello del CT19 ed è legato alla precoce mortalità dei pazienti (77% decessi con CTX, 82% con terapia di supporto); pertanto, non è stato ritenuto necessario applicare alcun modello né tassi di sconto. Gli Autori hanno stimato che il trattamento con CTX comporterebbe un incremento di costo pari a €15.123 e di sopravvivenza media pari a 1,44 mesi, determinando un ICER molto elevato (€126.023 per LYG); in termini di QALY, l’ICER stimato risulterebbe ancor meno favorevole (€189.035). Per i pazienti con la forma wild type di KRAS, l’ICER è risultato inferiore a causa della maggiore sopravvivenza media (€75.750 per LYG) mentre pressoché invariato considerando i QALY (€186.761). È stata infine eseguita un’analisi di sensibilità per testare la solidità dei rapporti incrementali, facendo variare la sopravvivenza del +/- 20% e il costo di CTX in base alle variazioni di prezzo a livello internazionale (prezzo minimo approvato in Svizzera e massimo negli Stati Uniti);36 come in altri studi, è stato appurato che queste due variabili sono quelle che influenzano maggiormente il rapporto costo-efficacia.
Concludendo, l’impiego del CTX limitato al sottogruppo wild type di KRAS tenderebbe a essere più conveniente, seppure in modo comunque limitato, soprattutto qualora venga considerata la qualità della vita.

Wong 2009, Asseburg 2010
Per un’analisi completa relativa a queste due VEC, si rimanda al commento già apparso sull’articolo pubblicato nel numero precedente.1 Qui, per ragioni di completezza, illustreremo brevemente solo una sintesi dei risultati principali in essi contenuti. Il lavoro di Wong e collaboratori confronta, rispettivamente, il CTX da solo e in combinazione con irinotecan vs la terapia di supporto e CTX in monoterapia. L’ICER ha assunto un valore di circa €115.000 per LYG per il primo trattamento citato e di circa €160.000 per il secondo, pervenendo a un costo incrementale talmente elevato da non poter essere considerato costo-efficace. È da sottolineare, però, che il primo valore risente dell’alto costo aggiuntivo del BV, utilizzato negli stessi pazienti come trattamento di prima linea; inoltre, non vi è alcuna distinzione tra i soggetti wild type e mutanti per KRAS.
Asseburg e collaboratori confrontano il BV in associazione al Folfox e il CTX con il Folfiri, entrambi in prima linea. Da questa analisi, sponsorizzata dalla casa farmaceutica produttrice del CTX, il trattamento con CTX risulterebbe costo-efficace, registrando un ICER per LYG di €15.020. Non esistendo dati clinici comparativi tra i due farmaci al momento dell’analisi e trattandosi di dati di consumo raccolti da un “pool di esperti”, le indicazioni concrete che si possono trarre da questo studio sono trascurabili.

 

Shiroiwa, 2010
In questo studio è stato confrontato il CTX in ultima linea rispetto alla BSC. Si tratta di uno studio giapponese in cui sono stati considerati pazienti con CCR metastatico che non avevano riscontrato benefici dai precedenti trattamenti chemioterapici con l’obiettivo di valutare la convenienza del test per KRAS e successivamente del trattamento con il farmaco biologico. Il lavoro, impostato sui due studi canadesi ricavati dallo stesso CT,19,21 è stato condotto nella prospettiva del sistema sanitario nipponico, valutando i soli costi diretti. Gli autori non hanno considerato l’incidenza degli eventi avversi sulla base di due assunzioni forti: ridotta frequenza e minore costo atteso degli effetti collaterali per il trattamento con CTX rispetto ad altri trattamenti chemioterapici. Va sottolineato che tali assunzioni non sono supportate da referenze bibliografiche; inoltre, la terapia di confronto del CT di riferimento non collima con quella analizzata nel presente lavoro (BSC). L’analisi ha abbracciato un periodo temporale pari a 30 mesi; è stato applicato un tasso di sconto del 3% per l’attualizzazione dei costi. Gli autori si sono avvalsi di un modello di Markov a tre stadi per elaborare costi e risultati per ciascun gruppo di pazienti analizzato. In particolare, la probabilità di passare da uno stadio all’altro nel modello è stata calcolata in base ai dati provenienti da un precedente CT (già analizzato in questa sede21), mentre il punteggio di utilità relativo alla PFS è stato assunto pari a 0,7 per tutti i gruppi.28 Ancora, è stato utilizzato il costo del trattamento con oppioidi come approssimazione di quello relativo alla BSC, data la mancanza di dati locali più specifici in materia.
L’efficacia media è stata stimata in 0,13 QALY per il trattamento con CTX e test KRAS, 0,12 QALY in assenza del test genetico; l’ICER del trattamento con CTX e KRAS test (rispetto alla BSC) è risultato pari a €135.775 per QALY, mentre in assenza del test tale rapporto aumenta ulteriormente (€173.490).
Al fine di determinare la robustezza dell’analisi, è stata condotta un’esauriente analisi di sensibilità, con il metodo Monte Carlo, nella quale sono state analizzate numerose variabili: tasso di sconto, superficie corporea, percentuale di pazienti con mutazione KRAS, costi del test e del CTX.
Concludendo, è stato ritenuto consigliabile il test del KRAS prima della somministrazione di CTX come terapia di ultima linea; tuttavia, l’ICER continua a risultare eccessivamente alto per il trattamento, e quindi poco conveniente, anche in caso di limitazione ai pazienti con KRAS wild-type. Da notare che tale VEC risulta sponsorizzata dalla casa farmaceutica produttrice del test diagnostico.

Blank P, 2011
L’ultima VEC in ordine temporale confronta il CTX con il trattamento attualmente per pazienti chemio refrattari (BSC), valutando anche la convenienza dei test predittivi per KRAS precedenti al trattamento farmacologico. Gli Autori, utilizzando i dati di efficacia provenienti dai due studi canadesi ricavati dallo stesso CT,19,21 hanno costruito un modello di transizione di Markov per valutare le conseguenze economiche associate alla strategia di sperimentazione; tale modello comprendeva tre stati di salute mutualmente esclusivi (stabilizzazione, progressione della malattia, morte). L’incidenza degli eventi clinici è stata stabilita utilizzando la median time to progression e la median time to death del CT di riferimento,19,21 da cui sono stati ricavati anche OS e PFS per valutare la sopravvivenza in relazione alla strategia di trattamento, mentre i tassi di mutazione di KRAS sono stati desunti dalla letteratura.22 Oltre all’efficacia è stata valutata anche la qualità della vita; tuttavia, i valori utilizzati non appaiono correlati con gli eventi avversi, che risultano superiori nei soggetti trattati con CTX per quanto concerne rush, infezione, dolore e confusione. Nella VEC i valori di qualità della vita sono stati ricavati da una pluralità di fonti,28,37,38 In particolare, dallo studio di Mittmann sono stati ricavati valori pari a 0,72 (+/-0,24) per il gruppo wild type + CTX, mentre per i soggetti wild type + BSC, mutante + BSC e mutante + CTX è stato sempre assegnato un valore 0,71 (+/-0,23). Così facendo, gli autori hanno assunto che i pazienti mutanti per KRAS trattati con CTX abbiano identica qualità della vita dei soggetti trattati con BSC, dato che il farmaco biologico su questi non ha mostrato effetti terapeutici rilevanti. Ciò risulta quantomeno discutibile, in quanto i pazienti che mostrano tale mutazione e ricevono CTX potrebbero avere non soltanto scarsi benefici, ma anche maggiori effetti collaterali. Per i pazienti in progressione di patologia, invece, è stato assunto un valore di 0,5, derivato dalla letteratura.36,37 Da notare pure che i valori basali desunti da Mittmann sono numericamente molto simili e con elevata deviazione standard, di conseguenza scarsamente dipendenti dall’assunzione di CTX. A conclusione della loro contorta rielaborazione, gli autori affermano, sulla base di dati statisticamente non significativi,28 che il valore medio di QoL nel gruppo KRAS wild-type + CTX aumenta nel tempo; al contrario, quello di controllo tende a diminuire. Va infine notato che, nonostante il presente studio sia valutato nell’ottica del sistema sanitario svizzero, la fonte di dati di QoL utilizzati è relativa a un campione di pazienti canadesi.28
Per quanto riguarda i costi, sono stati considerati solo quelli diretti, includendo test genetico, farmaci, procedure diagnostiche e ospedalizzazione. È stato adottato un orizzonte temporale piuttosto lungo (circa 30 mesi) e applicato un tasso di attualizzazione annuo pari al 3%. Secondo gli uffici federali di statistica svizzeri, il 50% dei costi della diaria ospedaliera risultano a carico dell’assicurazione sanitaria di categoria, il resto è coperto da autorità cantonali; solo quest’ultima parte è stata utilizzata per la stima dei costi. Inoltre, la terapia concomitante è stata considerata equivalente per tutti i pazienti; pertanto, tale voce è stata esclusa dalla valutazione. Dal momento che non sono stati analizzati gli effetti collaterali, non risulta nessuna analisi dei costi a essi relativi.
Il trattamento con KRAS test + CTX comporterebbe un ICER pari a €62.653 per QALY; è stata anche svolta un’analisi di sensibilità, con metodo Monte Carlo, per testare la solidità dei risultati, facendo variare del 30% i costi relativi a CTX, test genetici e cure palliative. Pur registrando un forte aumento dei costi dovuto al farmaco biologico, gli Autori si espongono esclusivamente sull’utilizzo del test genetico, valutandolo economicamente favorevole e clinicamente efficace: infatti, la terapia sperimentale risulterebbe assai meno costosa qualora il farmaco venisse limitato a pazienti wild type per il KRAS. Gli alti costi del test (€394 a persona) che il sistema sanitario deve sostenere verrebbero, secondo gli autori, abbondantemente compensati dai risparmi associati a un utilizzo più mirato del farmaco biologico.


CONSIDERAZIONI FINALI
Abbiamo effettuato una revisione delle VEC sul CTX nel trattamento del CCR, con l’obiettivo di definire criticamente gli studi esistenti, valutando sia aspetti economici che clinici.
Il principale limite degli studi analizzati concerne la metodologia impiegata; in generale, le analisi appaiono poco chiare e trasparenti. Quasi sempre gli autori si sono avvalsi di modelli di medio-lungo termine, nonostante i dati sperimentali clinici a cui attingevano fossero di breve periodo, utilizzando così numerosi assunti. La scelta di ricorrere all’attualizzazione, visti gli orizzonti temporali ristretti, risulta quantomeno opinabile; inoltre, appare discutibile in alcuni casi anche la stima dei costi, rivelatasi spesso approssimativa e contorta. L’analisi di sensibilità, nella maggior parte dei casi, ha individuato nel prezzo del CTX e nella sopravvivenza i parametri che maggiormente influenzano il rapporto costo-efficacia. In uno studio, in particolare, gli autori hanno adoperato dati parziali e assunzioni contestabili per un’analisi di brevissimo periodo, dando la netta sensazione di avere come obiettivo primario il raggiungimento di una valutazione positiva di costo-efficacia, piuttosto che quello di un’analisi metodologicamente corretta; non a caso, risulta l’unico studio, tra quelli da noi analizzati, in cui il CTX è stato valutato come sufficientemente costo-efficace. Il basso numero di pazienti, successivamente adattato in modo tale da formare due gruppi distinti, il brevissimo intervallo di somministrazione del CTX, i costi poco trasparenti, mal descritti e inverosimilmente elevati solo per la terapia di confronto ci spingono a considerare tale lavoro assai poco attendibile.
Nella stragrande maggioranza degli studi il vantaggio minimo ottenuto in termini di sopravvivenza non ha permesso di giustificare gli elevatissimi costi incrementali che i sistemi sanitari dovrebbero accollarsi, ancora di più qualora si utilizzasse il farmaco in oggetto come trattamento di terza o ultima linea. Le conclusioni sono rimaste sostanzialmente negative anche dopo l’introduzione del test genetico per KRAS, seppure sia stata registrata una blanda diminuzione dell’ICER. In alcuni studi è stato tentato anche l’approccio con la qualità della vita, utilizzando i QALY come ulteriore parametro di efficacia, ma, anche in questi casi con scarsi risultati: la bassa compliance dei pazienti e gli evidenti effetti collaterali dovuti al farmaco biologico rendono i dati poco significativi, oltretutto con risultati comunque peggiorativi in termini di ICER.
Nel 2009 è stato pubblicato dal NICE39 uno studio di Health Technology Assessment (HTA), con il quale si raccomanda CTX + Folfox/Folfiri come trattamento successivo alla prima linea esclusivamente in pazienti KRAS wild-type qualora la metastatizzazione sia limitata al fegato e lo scopo del trattamento sia quello di rendere tali metastasi resecabili. Più recentemente, è stato pubblicato un altro rapporto40 in cui il NICE dichiara economicamente non conveniente l’utilizzo del CTX per trattamenti successivi alla prima linea, sia in monoterapia che in terapia combinata, suggerendo di limitare il suo utilizzo ai soli casi inclusi nel rapporto precedente. Tale lavoro, pubblicato pochi giorni prima del termine della nostra analisi, rispecchia appieno le valutazioni da noi effettuate e conferma la netta sensazione di costo eccessivo del farmaco biologico, portando alla conclusione che il CTX non possa essere considerato costo-efficace nel trattamento del CCR.


 

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