Valutazione: 0/5 (0 Voti)

scarica pdf pdf_button

 


di Alessandro Curto,1 Roberta Lomuto,1 Livio Garattini1

 

Parole chiave:

Bevacizumab (BV)

Carcinoma colorettale (CCR)

Valutazioni economiche complete (VEC)

 

 

Abstract

Il carcinoma colorettale (CCR) è una delle forme più comuni di neoplasia. In caso di malattia avanzata la prognosi è tutt’ora infausta e la possibilità di cura si limita in molti casi all’esclusiva chemioterapia palliativa. Con l’introduzione dei farmaci biologici e, in particolare, di Bevacizumab (BV), lo scenario clinico sembra essere migliorato. Il nostro intento è stato quello di fornire al lettore lo “stato dell’arte” delle Valutazioni Economiche Complete (VEC) riguardanti l’innovativa terapia con BV per il trattamento del CCR, con particolare riguardo alla loro metodologia per valutare la credibilità dell’evidenza economica a supporto delle decisioni di rimborsabilità del farmaco. È stata effettuata, a tale proposito, una ricerca della letteratura internazionale recensita da Pubmed riferita al periodo 2004-2011, sulla base della quale sono stati selezionati sei articoli rispetto ai 56 lavori rinvenuti. Tale revisione ha incluso anche una valutazione dei Trial Clinici (CT) fonti di evidenza clinica delle VEC stesse. Esaminando le conclusioni degli Autori, emerge in modo abbastanza evidente che il BV, pur apportando un moderato beneficio clinico, non appare sostenibile dal punto di vista economico, a causa dei suoi alti costi.

 


 

1    CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo & Angela Valenti


 

INTRODUZIONE
Il cancro colorettale (CCR) è una delle cause principali di morte per patologie tumorali che colpisce indistintamente uomini e donne. In Italia, secondo le stime del Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) dell’Istituto Superiore di Sanità, la sua incidenza presenta una tendenza all’aumento: il numero stimato di nuovi casi per anno è passato da 38.000 nel 1990 a 47.000 nel 2008.1 Al contrario, la mortalità avrebbe registrato una costante riduzione a partire dai primi anni ’90 (nel 2008 il numero di decessi annui è stato stimato a 15.600 unità). Una maggiore tempestività nella diagnosi anche mediante programmi di screening e i miglioramenti terapeutici hanno contribuito a determinare un aumento della sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi, passata da 42% nei primi anni ’80 a 58% alla fine degli anni ’90. Invece, in base alle stime effettuate dall’Associazione Italiana dei Registri Tumori (AIRTUM), l’aumento di lungo periodo dell’incidenza e la mortalità sono pressoché stabili.2 L’analisi territoriale evidenzia un tasso d’incidenza superiore alla media in regioni settentrionali come Trentino-Alto Adige, Lombardia, Veneto ed Emilia Romagna, mentre tassi elevati di mortalità si registrano ancora in Abruzzo, Molise, Basilicata e Sardegna.3
Nonostante i progressi scientifici finora compiuti, la prognosi rimane infausta in caso di malattia avanzata e la possibilità di cura si limita spesso all’esclusiva chemioterapia palliativa, mirata principalmente ad alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita, oltre che prolungarla di qualche mese. L’agente chemioterapico più utilizzato è tuttora il 5-FluoroUracile (5-FU) in associazione con Acido Folinico (AF secondo l’International Nonproprietary Name, Leucovorin in base allo United States Adopted Names), a cui negli ultimi decenni si sono affiancati Oxaliplatino e Irinotecan. La commercializzazione di queste molecole ha permesso l’impiego combinato di più farmaci, con regimi quali il Folfox (5-FU + AF + Oxaliplatino) e il Folfiri (5-FU + AF + Irinotecan), che costituiscono l’attuale terapia citostatica di riferimento.* Più recentemente è stata lanciata Capecitabina, forma orale del 5-FU, più agevole da somministrare al paziente, ma anche molto più costosa. Inoltre, sono stati introdotti nella pratica clinica Bevacizumab (BV)4  e Cetuximab,5 farmaci biologici molto costosi che promettono di apportare notevoli benefici (Figura 1). In particolare, il BV è un anticorpo monoclonale che blocca il recettore del Fattore di Crescita Vascolare Endoteliale (VEGF), specificamente indicato per il trattamento di pazienti che manifestano CCR metastatico. La molecola è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento in prima linea nel 2004;6 successivamente, sulla base del Trial E3200,7 l’indicazione è stata estesa  anche in seconda linea. Anche l’EMA ha successivamente approvato l’uso del farmaco per il CCR metastatico nel gennaio 2005,8 ammesso poi alla rimborsabilità dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) a Ottobre dello stesso anno.9 Risulta opportuno precisare che Bevacizumab è ampiamente impiegato in oncologia anche grazie alla successiva estensione delle sue indicazioni terapeutiche ad altre neoplasie.
L’obiettivo del nostro lavoro di revisione è stato quello di analizzare criticamente la metodologia delle Valutazioni Economiche Complete (VEC) relative a BV nel CCR, al fine di valutare l’attendibilità dell’evidenza economica a supporto della sua rimborsabilità nell’ambito del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tale revisione ha incluso anche una valutazione complessiva delle fonti di evidenza clinica utilizzate nelle VEC.


MATERIALI E METODI
È stata effettuata una ricerca su Pubmed utilizzando le seguenti parole chiave: “Colorectal Cancer”, “Cost”, “Monoclonal Antibody OR Antibody Monoclonal”, limitando l’analisi agli anni 2004-2011 alla luce della recente introduzione della molecola biologica oggetto di studio (Figura 2). Delle 56 pubblicazioni internazionali ottenute, dopo un’attenta analisi degli abstract sono state selezionate esclusivamente le VEC includenti  il BV (n=6). Tali studi sono stati analizzati successivamente in relazione a una griglia di variabili giudicate rilevanti nella conduzione di una VEC (Figura 3), sostanzialmente derivata da quella utilizzata nel database europeo EURONHEED,11 di cui il CESAV è stato il centro italiano di riferimento.
Preventivamente, anche i Clinical Trial (CT) utilizzati come fonte di efficacia sono stati oggetto di specifico esame, utilizzando una griglia di analisi clinica assai semplificata (Figura 4), al fine di valutare nel modo più esauriente possibile l’attendibilità delle VEC alla luce della metodologia e delle assunzioni sottostanti.
La Tabella 1 elenca le sei VEC incluse in questa revisione e i sei CT ricavati dalle bibliografie degli stessi.
I valori delle valute straniere sono stati debitamente convertiti in euro, con riferimento al periodo in cui è stato condotto lo studio, sulla base dei dati dell’Ufficio Italiano Cambi di Banca d’Italia.12


ANALISI CT
I sei CT, citati più volte nelle VEC e pubblicati nel periodo 2003-2008, sono risultati tutti randomizzati; tra questi, due erano in doppio cieco,13,14 tre in aperto,15,16,17 mentre nel restante lavoro non viene specificato se i pazienti erano al corrente della terapia a cui sono stati sottoposti.18 La dimensione dei campioni, non giustificata da particolari valutazioni statistiche, oscilla da un numero minimo di 10416 a un massimo di 1.401 pazienti14; la durata degli studi varia da un minimo di sei17 a un massimo di ventiquattro mesi.15 Gli autori hanno fissato criteri specificamente volti a includere i pazienti selezionati in gruppi omogenei tra loro, rendendo così i lavori clinicamente confrontabili anche per modalità di somministrazione.
Nella maggioranza dei CT non risulta chiaramente esplicitata la distinzione tra end point di efficacia clinica principali e secondari. In generale, tutti gli studi analizzati hanno considerato la sopravvivenza (Overall Survival – OS) e la progressione libera da malattia (Progression Free Survival – PFS), eccetto un lavoro che ha dichiarato di valutare solo l’OS.16 Inoltre, sono stati presentati altri indicatori di efficacia vari e plurimi anche all’interno dello stesso CT (vedi glossario endpoint); in tutti i casi è stato calcolato il Response Rate, in cinque studi la Duration of Response,13,14,16,17,18 in due il Time To Progression,16,17 e la sopravvivenza a un anno.15,18
È stato esaminato, inoltre, il livello di tossicità di grado 3/4 imputabile ai farmaci utilizzati. Solo uno studio13 ha evidenziato che il BV comporterebbe effetti tossici inferiori rispetto all’alternativa terapeutica, mentre i restanti documentano una maggiore percentuale di eventi avversi a carico del farmaco biologico.
Analizzando le conclusioni dei CT, è stata riscontrata una generale influenza positiva del BV come terapia aggiuntiva in termini di OS o PFS, ma solo in due casi in modo statisticamente significativo.13,15 In particolare, l’aspettativa di vita ha raggiunto un valore medio di 18,5 mesi (intervallo di variazione 12,9- 21,5) per il gruppo trattato con il farmaco biologico e di 14,6 mesi (10,8 - 19,9) per il gruppo di controllo, registrando un allungamento in termini di sopravvivenza media fra tutti i CT di circa quattro mesi a favore della terapia sperimentale, mentre la mediana si attesta a un valore di circa tre mesi e mezzo.
Dal punto di vista finanziario, nessuno dei lavori considerati è stato effettuato in modo indipendente dai ricercatori coinvolti e la metà di questi14,17,18 è stata condotta dall’azienda farmaceutica a fini registrativi.19


ANALISI VEC
La prima evidenza della revisione consiste nell’utilizzo ripetuto degli stessi CT nelle sei VEC analizzate, quasi tutti impiegati a più riprese come fonti di efficacia.
Sono state adottate principalmente due tecniche: l’Analisi Costo Efficacia (ACE) e l’Analisi Costo Utilità (ACU). Tre lavori hanno incluso solo un’ACE,20,21,22 due hanno usato le due tecniche contemporaneamente,23,24 lo studio rimanente ha applicato la Budget Impact Analysis (BIA).25
Quattro VEC 20,21,22,23 hanno fatto ricorso a modelli analitico-decisionali: il più utilizzato è stato il modello di proiezione statistica di sopravvivenza di Weibull,20,22,23 in un solo caso è stato utilizzato quello di Markov.21
La metà dei lavori20,22,25 ha considerato ampi orizzonti temporali, che oscillano tra sette e dieci anni; è stato applicato un tasso di sconto, variabile a seconda degli studi dal 3% al 5%, nei casi di orizzonte temporale di lungo periodo. I restanti tre21,23,24 si sono avvalsi di periodi di osservazione di breve termine, compresi tra due e otto mesi, rispecchiando la durata dei CT a cui hanno fatto riferimento. Nella maggioranza delle VEC il punto di vista dell’analisi espresso dagli autori è stato quello del terzo pagante; in un caso,24 invece, si è trattato insolitamente di uno studio condotto nella prospettiva del paziente, limitandosi a considerare i costi sostenuti direttamente dal paziente stesso (“out of pocket”).
Nella quasi totalità dei casi il campione utilizzato per la rilevazione delle risorse consumate è numericamente coinciso con quello dei CT di riferimento; solo in un caso, trattandosi di una metanalisi, i dati sono stati estrapolati dalla letteratura.22 Tutti i lavori si sono avvalsi in modo complementare di registri sanitari e amministrativi (nazionali e internazionali) quali fonti per ricavare le informazioni richieste dai modelli. L’analisi dei costi ha sempre incluso la spesa per la terapia farmacologica; solo nella metà degli studi sono state inserite anche le spese ambulatoriali, ospedaliere e quelle generate dalla cura degli effetti collaterali.22,23,25 Con la sola esclusione di uno studio,25 è stata adottata un’analisi di sensibilità a più scenari; inoltre, nella metà dei casi l’analisi di sensibilità è stata condotta con una simulazione Monte Carlo per misurare l’impatto di variabili incerte sul rapporto costo-efficacia.21,22,23
Esaminando le conclusioni degli Autori, emerge sostanzialmente che il BV, pur apportando un moderato beneficio clinico, appare difficilmente sostenibile dal punto di vista economico, a causa dei suoi alti costi complessivi. Tuttavia, nell’unico studio condotto dal punto di vista del paziente,24 il pagamento di “tasca propria” della terapia in soggetti affetti da CCR metastatico è stato comunque valutato come costo-efficace sulla base di un non ben precisato valore soglia della Willingness to Pay della popolazione giapponese.
Infine, solo uno studio ha esplicitamente dichiarato di essere stato sponsorizzato da un’azienda farmaceutica,22 quella che commercializza il concorrente del BV. Dei restanti, uno è stato finanziato da enti pubblici,23 due dichiarano di non aver ricevuto alcun finanziamento per lo studio,21,24 mentre i rimanenti non riportano purtroppo alcuna informazione in merito.20,25
La Tabella 2 riporta i risultati principali in termini di costi complessivi, conseguenze nella salute e rapporto costo-efficacia.


DISCUSSIONE
In ordine cronologico di pubblicazione si riportano qui di seguito un’accurata analisi critica condotta per singolo studio della metodologia applicata per la realizzazione delle VEC e dei relativi CT di riferimento.

Tappenden 200723
Gli Autori del primo studio sono gli stessi che hanno redatto il rapporto HTA del NICE.26 Questa VEC utilizza, quindi, gli stessi due CT impiegati nel succitato rapporto17,18 e, ovviamente, conduce ai medesimi risultati. I due CT considerati risultano particolarmente attendibili, alla luce della numerosità dei sottogruppi dei pazienti e della loro omogeneità in termini di caratteristiche cliniche. È stato indagato l’effetto del BV in aggiunta al Folfiri o al 5FU/AF rispetto ai soli Folfiri o 5FU/AF; la VEC è stata applicata separatamente ai due CT, considerati i due diversi comparator. I regimi di trattamento inclusi nel modello economico mostrano una descrizione dettagliata dello schema di somministrazione e dei costi unitari. Il costo globale del trattamento per paziente con BV e Folfiri è stato stimato in €63.089 rispetto a €34.775 del solo Folfiri; la seconda combinazione terapeutica ha fatto registrare un differenziale di costo lievemente più basso (€22.836). L’efficacia clinica è stata anch’essa analizzata singolarmente ed espressa in termini di OS e PFS, stimati pari a 9,9 e 19,7 mesi per il trattamento con BV rispetto a 5,9 e 14,5 mesi dei rispettivi gruppi di controllo. È stato utilizzato il modello di estrapolazione di Weibull per completare i dati mancanti dei CT; inoltre, si sono avvalsi di ulteriori modelli per ottenere prospettive di lungo periodo circa l’aspettativa, la qualità della vita e i costi relativi al singolo trattamento. Vista l’assenza di una diretta evidenza per la valutazione dei QALY (Quality Adjusted Life Years) nella terapia con BV, gli Autori hanno fatto ricorso a una revisione sistematica delle letteratura per stimare l’utilità associata ai vari stati di salute. È stata inclusa anche un’accurata analisi di sensibilità e un esame statistico dei costi mediante simulazione Monte Carlo. L’Incremental Cost Effectiveness Ratio (ICER) è risultato pari a €91.924 per QALY per il BV+ Folfiri e €129.331 per QALY per il BV+ 5FU/AF, pervenendo alla conclusione che le terapie includenti il BV non sono costo-efficaci dal punto di vista del NHS inglese.

Shiroiwa 200720
Nel secondo studio sono state condotte varie ACE mirate ad analizzare cinque combinazioni terapeutiche separatamente somministrate: BV + Folfiri (Irinotecan + 5-FU + AF), BV + 5FU-AF, BV + Folfox (5-FU + AF + Oxaliplatino per infusione), BV + BFol (5-FU + AF + Oxaliplatino bolus), BV + Capox (Capecitabina + Oxaliplatino). Ogni trattamento è stato confrontato con il rispettivo regime chemioterapico privo di BV. Ne deriva un lavoro molto esteso, in cui vengono confrontati indirettamente cinque CT,13,15,16,17,18 i cui campioni sono abbastanza numerosi e risultano omogenei e confrontabili, con una sola eccezione,16 in cui il campione di pazienti è sembrato esiguo e poco bilanciato. Per valutare gli effetti del farmaco, sono stati utilizzati i parametri PFS, OS, TTF. Inoltre, è stato impiegato il modello di estrapolazione di Weibull e condotta un’esauriente analisi di sensibilità dei risultati. Dato che in ciascun caso è stato somministrato un differente “cocktail” di farmaci, i CT sono stati analizzati e valutati singolarmente, anche per quanto concerne le stime di efficacia. Per lo stesso motivo, d’altro canto, risulta evidente la mancanza di un dato univoco in grado di sintetizzarne i risultati. Il gruppo trattato con BV ha registrato un valore medio di PFS e OS pari, rispettivamente, a 10,9 e 24,7 mesi (8 e 20 mesi nel gruppo di controllo), generando costi complessivi per paziente pari a €50.271 rispetto a €24.658 della terapia di controllo (costi diretti) e un ICER di €90.634 per LYG (Life Years Gained). Nonostante la trasparenza dell’approccio economico, le conclusioni rimangono ambigue, in quanto, pur facendo riferimento in più occasioni al rapporto HTA del NICE, gli Autori non giungono ad affermazioni chiare e definite. Infine, va sottolineata la mancanza di informazioni riguardanti i possibili conflitti di interesse degli Autori.

Drucker 200825
Il terzo studio include una Budget Impact Analysis (BIA) non riconducibile a una VEC in senso stretto, non essendo stata combinata l’efficacia con i costi. È stato analizzato il trattamento con BV e Folfiri in confronto al solo Folfiri sulla valutazione di un unico CT18 i cui dati di efficacia non sembrano statisticamente significativi. Sono stati descritti esaurientemente i costi unitari del trattamento farmacologico, mentre non sono stati chiaramente esplicitati quelli relativi alle spese mediche e ospedaliere. Sono stati quindi valutati complessivamente i costi diretti, non conformandosi pienamente alle linee guida canadesi27 relative alla BIA che raccomandano di limitarsi ai farmaci. Le risorse consumate sono state stimate calcolando i tassi di incidenza della malattia e lo stadio della patologia, aggiustando successivamente i costi totali in base al Consumer Price Index28 (2005 come anno di riferimento). Anche la valutazione pluriennale dei costi non è risultata coerente con le principali indicazioni internazionali relative alla metodologia BIA, le quali tendono a fissare un orizzonte temporale non superiore ai tre anni.29 Infine, risultano assenti analisi di sensibilità e statistica dei costi, sebbene le già citate Guidelines canadesi ne raccomandino la conduzione. Sulla base di questo lavoro, il nuovo farmaco comporterebbe un costo incrementale per paziente pari a €26.257 e l’aumento del 21% dei costi globali di sopravvivenza, stime che si rifletterebbero in un notevole aggravio per il sistema sanitario canadese e per la finanza pubblica in generale. Gli Autori si sono limitati a valutare l’impatto economico sul budget sanitario canadese in caso di adozione su larga scala del BV, senza fornire indici di efficacia chiarificatori; per tale ragione, questo lavoro è di limitata utilità alla nostra revisione critica della letteratura esistente.

Wong 200921
Nella quarta VEC sono stati confrontati, fra le varie alternative di trattamenti chemioterapici, il BV in combinazione al Folfiri versus il solo Folfiri, attraverso un unico e significativo CT.18 Il punto di vista applicato è stato quello del “terzo pagante” che, inserito nel quadro prevalentemente privatistico del sistema sanitario americano, non si presta facilmente a confronti internazionali. Le assunzioni di fondo appaiono così arbitrarie e numerose da mettere a dura prova la credibilità dell’intero lavoro. In dettaglio, sono stati presi in considerazione esclusivamente i soggetti ultrasettantenni presenti nel CT come target di riferimento; gli autori hanno assunto che tutti i pazienti pesassero mediamente 75 Kg, fossero alti 175 cm e con condizioni di qualità di vita equivalenti in tutti gli stati di salute. Inoltre, sono stati aggiunti 4,4 mesi al TTP del regime considerato per stimare il beneficio fornito dalla terapia con BV, sulla base dei dati estrapolati dal CT di riferimento. Bisogna sottolineare che il dato in questione potrebbe risultare sovrastimato rispetto alla pratica clinica, come ammettono gli Autori stessi. Infine, è stato assunto che la tossicità e la progressione siano eventi indipendenti e mutualmente esclusivi per ogni ciclo settimanale di terapia. I tassi di progressione sono stati estratti dal CT e convertiti in probabilità settimanali, utilizzando l’approssimazione della speranza di vita fornita dal DEALE30,31 per uomini ultrasettantenni, sulla base del presupposto che l’età media di diagnosi di CCR è di circa 70 anni. Nello studio, basato su un modello tempo-vita di Markov, è stato applicato uno sconto del 3% sia sull’efficacia che sui costi totali; è stata inoltre condotta un’ampia analisi di sensibilità di tipo probabilistico attraverso la simulazione Monte Carlo. Dal punto di vista delle conseguenze, è stato indicato un valore di PFS mediano per la terapia con BV pari a 12,9 mesi versus 8,5 per quello con il solo Folfiri. Il costo del trattamento complessivo stimato per il “cocktail sperimentale” è stato di €71.889, quello di riferimento €35.496. L’ICER ha assunto un valore di €128.908 per LYG, tale per cui gli Autori affermano che il costo incrementale da corrispondere per il suo utilizzo è talmente elevato da non poter essere considerato costo-efficace.
Shiroiwa 201024
Il penultimo lavoro registra l’effetto del BV+ Capox (Capecitabina + Oxaliplati-no) nei confronti del solo Capox. L’analisi è stata effettuata secondo l’ottica del paziente e prende in considerazione esclusivamente i costi diretti sostenuti dallo stesso contribuente, includendo farmaci e visite ambulatoriali; l’ospedalizzazione è stata invece esclusa perché pienamente rimborsata nel sistema sanitario nipponico. I soggetti affetti da CCR metastatico sono stati suddivisi in base all’età (>70 anni e <70 anni), in quanto in Giappone i costi dei farmaci e dei servizi sanitari cambiano alla soglia dei 70 anni. È stato stimato il costo globale della terapia, comprendente BV+ Capox, in €2.819 per i <70anni e €540 per gli ultrasettantenni, mentre l’importo “out of pocket” per il solo Capox si aggirava intorno ai €2.460 e €457 per le predette categorie di età. Sono stati utilizzati, inoltre, ulteriori parametri per valutare l’impatto clinico del farmaco, stimando un valore lievemente positivo di PFS (9,4 versus 8,0 mesi) e OS (21,3 versus 19,9 mesi). Inoltre, è stata applicata un’esauriente analisi di sensibilità e statistica dei costi. L’ICER per QALY, pari a €5.399 per i <70 anni e a €1.275 per gli ultrasettantenni, è stato confrontato con presunti valori di Willingness To Pay giapponese. Un limite intrinseco di questa VEC sembra essere rappresentato dal suo stesso obiettivo, per definizione assai limitato, proponendosi di stimare i pagamenti “out of pocket” nel quadro del sistema sanitario giapponese, caratterizzato da differenti regimi di rimborso in base all’età (<70anni e >70anni) e al reddito (classificato in basso, medio o alto) del singolo contribuente. L’incremento di costo nel trattamento con il BV è piuttosto contenuto, soprattutto per gli ultrasettantenni che godono di particolari agevolazioni economiche; ciò potrebbe incoraggiare i pazienti e i medici a un uso estensivo e fuori controllo del nuovo e costoso farmaco, ampliando notevolmente i costi complessivi del sistema sanitario giapponese. Infine, l’analisi risulta condizionata da vari limiti derivati dal fatto che il punto di vista considerato è sensibile a variazioni economiche e sociali riferite al singolo contribuente; inoltre, i dati di efficacia su cui si basa la VEC per il CT di Saltz14 non è statisticamente significativo.

Asseburg 201022
L’ultima VEC in ordine temporale è anche l’unica che confronta i due farmaci più recenti: il BV in associazione al Folfox e il Cetuximab con il Folfiri. I dati di efficacia sono stati stimati mediante l’utilizzo di una metanalisi, basata essenzialmente sul confronto indiretto di due CT,14,32 e un panel di esperti condotti con metodo Delphi, quest’ultimo adoperato anche come fonte delle risorse consumate. É stata condotta un’accurata analisi di sensibilità di tipo probabilistico mediante la simulazione Monte Carlo. L’ottica dell’analisi è stata quella del sistema sanitario mutualistico tedesco. Tra gli outcome calcolati, la OS ha mostrato un valore di 30,4 mesi per il trattamento con BV e 37,7 per quello con il Cetuximab, anche se il dato sul BV14 non risulta statisticamente significativo. È stata inoltre considerata la probabilità di Resezione Zero (dove “0” indica l’assenza di tessuti tumorali ai margini della resezione), che corrisponde al successo degli interventi di resezioni metastatiche successivi al trattamento farmacologico, pari a 11,6% per il BV versus 27,3% per il Cetuximab. L’estrapolazione dei dati di costo e di efficacia si basa su un modello previsionale a 10 anni (applicato un tasso di sconto del 5% annuo) non dettagliatamente presentato, la cui attendibilità potrebbe suscitare dubbi, peraltro inevitabili trattandosi di stime. Il panel di esperti di cui si è avvalso lo studio era formato da soli cinque oncologi che, a parere degli Autori, rappresenterebbe l’intera area geografica tedesca, la diversa esperienza clinica e scientifica nonché la dimensione delle varie strutture sanitarie presenti su tutto il territorio. Tale assunzione nella rappresentatività della realtà sanitaria teutonica appare eccessivamente ambiziosa e poco realistica. Il trattamento con Cetuximab è stato valutato costo-efficace rispetto a quello con BV, registrando un ICER per LYG di €15.020. Ai fini della nostra revisione, che intende valutare il rapporto costo-efficacia del BV, il confronto con il secondo trattamento sperimentale non consente di ottenere evidenze assolute, dato che entrambe le terapie sono estremamente costose e forniscono limitati effetti benefici in termini di sopravvivenza. Va sottolineato, inoltre, che lo studio è stato sponsorizzato dall’azienda che commercializza Cetuximab.


CONSIDERAZIONI FINALI
Al fine di fornire un giudizio conclusivo sulla qualità delle VEC analizzate e i loro limiti, esaminiamo qui di seguito le nostre principali considerazioni critiche, cercando anche di trarre alcune considerazioni finali per il Servizio Sanitario Nazionale (SSN).
Il nostro intento è stato quello di fornire al lettore una valutazione critica delle VEC riguardanti l’innovativa terapia con BV per il trattamento del CCR. In generale, la revisione condotta ha permesso di evidenziare come i principali limiti riguardino la metodologia utilizzata per condurre le analisi economiche. È sempre utile ricordare che l’adozione arbitraria di numerose stime e assunzioni necessarie a una VEC può portare a conclusioni fuorvianti, indotte dalle aspettative (a volte interessate) degli autori stessi.
Nonostante le differenze metodologiche rilevate e le scarse e ambigue evidenze fin qui riscontrate, il risultato più condiviso fra le VEC è comunque che il beneficio clinico della terapia basata sul BV difficilmente può giustificare l’alto costo incrementale indotto nei sistemi sanitari considerati, vista anche l’assenza di possibili miglioramenti nella qualità della vita e/o di risparmi in altri servizi.
In sintonia con queste conclusioni appare anche il rapporto di Health Technology Assessment (HTA) recentemente pubblicato dal National Institute for health and Clinical Excellence (NICE)26 inglese sul BV per il trattamento del CCR. Del resto, si tratta di uno studio redatto dagli stessi Autori della seconda VEC qui analizzata,23 in cui si riportano di fatto gli stessi dati. Tale lavoro ha evidenziato che la molecola biologica aggiunta alla terapia standard è più efficace per il trattamento di prima linea del CCR rispetto alla sola chemioterapia, ma in misura limitata in valori assoluti. Di conseguenza, dal punto di vista della sostenibilità economica, il nuovo farmaco non presenta un profilo apprezzabile in termini di costo-efficacia e costo-utilità.
Generalizzando e radicalizzando il dibattito, si delineano in modo sempre più evidente due posizioni contrastanti circa l’introduzione delle nuove costosissime terapie oncologiche: da un lato, chi ritiene non esistano le condizioni economiche per garantirne il libero accesso al mercato, dall’altro chi afferma che qualsiasi vantaggio incrementale debba essere assicurato al paziente oncologico, senza porre aprioristicamente alcun limite di cura. In Italia, nel tentativo di trovare un compromesso a tale situazione, si è deciso di introdurre gli oramai noti “contratti d’esito”,33 fondati sul presupposto che un nuovo farmaco oncologico (o una sua estensione di indicazione) vada rimborsato solo qualora si riveli efficace sul singolo paziente, partendo dal concetto che i sistemi sanitari (e più in generale di welfare) non possano farsi carico anche dei fallimenti terapeutici a fronte di costi aggiuntivi così elevati. Di conseguenza, AIFA ha stabilito criteri generali, validi per tutti i farmaci oncologici, mirati a individuare i pazienti responders al follow-up, in modo tale da poter valutare l’efficacia di una terapia a livello individuale. È prevista la valutazione di alcuni parametri quali progressione della patologia, tossicità inaccettabile e decesso; i tempi, invero piuttosto ridotti, per verificare tali criteri variano in generale dalle 4 alle 8 settimane.
Come delineato nella Determina AIC,9 BV è stato inserito nell’elenco dei farmaci sottoposti a monitoraggio telematico. L’indicazione specifica per il CCR prevede uno schema di indennizzo34 basato su: 1) una fase iniziale di compartecipazione alla spesa da parte dell’azienda produttrice (cost sharing), pari al 50% del costo del farmaco per le prime sei settimane di trattamento; 2) una fase successiva di ripiano (payback) del 100% su base annua per tutte le dosi somministrate eccedenti la quota di undici grammi per ciascun paziente nell’arco del trattamento. La procedura relativa al solo payback si applica anche a tutti gli eventuali anni seguenti di trattamento,34 sebbene BV sia generalmente utilizzato in prima linea e comporti un vantaggio in termini di aspettativa di vita media inferiore ai due anni. Tenendo anche conto dei numerosi effetti collaterali che la chemioterapia in associazione con BV comporta, appare comunque assai improbabile che un paziente medio affetto da CCR metastatico superi la soglia di dosaggio prevista su base annuale. Da notare, inoltre, che la procedura di payback è stata inserita solo successivamente al sistema di cost sharing, probabilmente allo scopo di allineare il costo/anno per terapia e paziente alle altre indicazioni per cui BV è rimborsato (carcinoma mammario, polmonare e renale),35 piuttosto che come “tetto di spesa” annuo ispirato all’appropriatezza prescrittiva. In sostanza, pur trattandosi di un “contratto d’esito”, dalla procedura di indennizzo non traspare alcun riferimento alla risposta del singolo paziente ai fini della valutazione di efficacia del farmaco, tradendo di fatto lo spirito che dovrebbe essere alla base di questo nuovo strumento.
Più in generale, sebbene AIFA non abbia tuttora fornito alcuna informazione consuntiva a tale riguardo, il monitoraggio su scala nazionale dei farmaci oncologici inseriti nel RFOM36 (i cui ultimi dati pubblicati sono aggiornati al 2007) non pare aver contribuito in modo rilevante al controllo della spesa farmaceutica, non garantendo l’obiettivo di sostenibilità dei costi di cui il SSN necessita. Negli ultimi anni, infatti, l’inserimento dei farmaci biologici in fascia H ha determinato un costante aumento della spesa farmaceutica ospedaliera e l’oramai “cronico” sforamento del tetto del 2,4% (soglia prevista dalla L. 222/2007), mettendo così a dura prova i bilanci di tutte le Regioni.
Concludendo, data la ormai cronica situazione di crisi dei conti pubblici nazionali e regionali nel nostro Paese, si impone una volta di più una profonda riflessione sulle modalità d’acquisto dei farmaci, oltre a una maggiore chiarezza riguardo a ruoli, responsabilità e spazi di autonomia degli attori protagonisti, al fine di garantire un “giusto prezzo” per i farmaci innovativi e assicurare il conseguimento per il nostro SSN degli importanti obiettivi primari di efficienza, efficacia, appropriatezza ed equità di accesso. L’esempio del BV fa supporre che il tanto pubblicizzato e dibattuto approccio multidisciplinare di Health Technology Assessment (HTA) non abbia fornito alcun contributo pratico nel caso specifico, almeno a giudicare dalle informazioni fino a oggi pubblicamente disponibili, lasciando irrisolto il dubbio se il SSN stia spendendo oculatamente o meno le proprie (scarse) risorse finanziarie. Dubbio denso di implicazioni soprattutto etiche nel caso del BV, come di altri prodotti similari in patologie tumorali, trattandosi di fasi avanzate di pazienti relativamente anziani che, purtroppo, vanno comunque incontro nella stragrande maggioranza dei casi a un esito infausto nel volgere di pochi mesi.


 

Glossario endpoint

Duration of Response: durata della risposta al trattamento, misurata in mesi dalla risposta completa o parziale al farmaco fino alla prima data in cui la malattia è oggettivamente documentata. Tale parametro offre una stima dei benefici per un gruppo specifico di pazienti.
Progression Free Survival (PFS): tempo di sopravvivenza libera da malattia, definito sulla base dell’intervallo temporale intercorso fra l’inizio del trattamento e la progressione della malattia o il decesso del paziente. Generalmente è considerato un surrogato della sopravvivenza globale.
Response Rate (RR): percentuale di pazienti in cui il tumore si riduce o scompare dopo il trattamento.
Overall Survival (OS): sopravvivenza globale. Indica la probabilità di rimanere in vita dopo un definito lasso di tempo per un gruppo di individui affetti da cancro; in generale, la sopravvivenza globale è rappresentativa dei tassi di guarigione.
Time To Progression (TTP): tempo alla progressione della patologia. Come endpoint è considerato un surrogato della sopravvivenza globale.

Fonte: Organization of European Cancer Institute (OECI).

 

Bibliografia

  1. Relazione sullo Stato Sanitario del Paese 2007-2008, Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali, http://www.salute.gov.it/imgs/ C_17_pubblicazioni_1144_allegato.pdf
  2. Il cancro in Italia-rapporto 2006. AIRTUM
  3. Ministero della salute, Tumore del colon retto, http://www.salute.gov.it/tumori/paginaInternaMenuTumori.jsp?id=1683&lingua=italiano&menu=tumori
  4. Achieving clinical excellence in the treatment of metastatic colorectal cancer: Avastin (bevacizumab). Submission to the National Institute for Health and Clinical Excellence. Hertfordshire: Roche; 2005. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12098/51516/51516.pdf
  5. Manufacturer’s addendum to the Merck submission for cetuximab in metastatic colorectal cancer: January 2006. Winchester: Merck Pharmaceuticals, 2006. http://www.hta.ac.uk/fullmono/mon1112.pdf
  6. Avastin Prescribing Information, Genentech Inc., October 2006, www.clinicaltrials.gov
  7. Combination Chemotherapy With or Without Bevacizumab Compared With Bevacizumab Alone in Treating Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer That Has Been Previously Treated, National Cancer Institute (NCI), October  2001, http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00025337
  8. EMEA/H/C/000582
  9. Det. AIFA 63/2005
  10. US Food and Drug Administration (FDA). Link: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm
  11. EURONHEED guidelines, York University, CRD.
  12. Fonte: Ufficio Italiano Cambi, Banca d’Italia. http://www.uic.it/UICFEWebroot/index.jsp?whichArea=Cambi&lingua=it
  13. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Holmgren E, Hambleton J,. Novotny W, Kabbinavar F. Bevacizumab in Combination With Fluorouracil and Leucovorin: An Active Regimen for First-Line Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 23:3502-3508, 2005.
  14. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, Koski S, Lichinitser M, Yang TS, Rivera F, Couture F, Sirzén F, Cassidy J. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 20;26:2013-9, 2008.
  15. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O’Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR, Schwartz MA, Benson AB 3rd. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 20;25:1539-44, 2007.
  16. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Lieberman G, Griffing S, Bergsland E. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 1;21:60-5, 2003.
  17. Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, Patel T, Hamm JT, Hecht JR, Mass R, Perrou B, Nelson B, Novotny WF. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol. 1;23:3697-705, 2005.
  18. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, Kabbinavar F. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 3;350: 2335-42, 2004.
  19. Avastin -EMEA/H/C/000582 -II/0043/G. Disponibile online. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp? curl=pages/medicines/human/medicines/000582/human_med_000663.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 Ultimo accesso in data 25/10/2011.
  20. Shiroiwa T, Fukuda T, Tsutani K. Cost-effectiveness analysis of  bevacizumab combined with chemotherapy for the treatment of metastatic colorectal cancer in Japan. Clin Ther. Oct;29: 2256-67,  2007.
  21. Wong YN,  Meropol NJ, Speier W, Sargent D, Goldberg RM, Beck JR. Cost implication of new treatments for advanced colorectal cancer. Cancer. 115 (10): 2081-2091, 2009.
  22. Asseburg C, Frank M, Köhne CH, Hartmann JT, Griebsch I, Mohr A, Osowski U, Schulten J, Mittendorf T. Cost-Effectiveness of Targeted Therapy With Cetuximab in Patients With K-ras Wild-Type Colorectal Cancer Presenting With Initially Unresectable Metastases Limited to the Liver in a German Setting. Clin Ther. 33:482-97, 2011.
  23. Tappenden P, Jones R, Paisley S, Carroll C. The cost-effectiveness of bevacizumab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer in England and Wales. Eur J Cancer. 43:2487-94, 2007.
  24. Shiroiwa T, Fukuda T, Tsutani K. Out-of-pocket payment and cost-effectiveness of XELOX and XELOX plus bevacizumab therapy: from the perspective of metastatic colorectal cancer patients in Japan. Int J Clin Oncol. 15:256-62, 2010.
  25. Drucker A, Skedgel C, Virik K, Rayson D, Sellon M, Younis T. The cost burden of trastuzumab and bevacizumab therapy for solid tumours in Canada. Curr Oncol. 15:136-42,2008.
  26. Tappenden P, Johns R, Paisley S, Carroll C. Systematic review and economic evaluation of Bevacizumab and Cetuximab for the treatment of metastatic colorectal cancer. Health Technology Assessment. NICE; vol. 11: No. 12. 2007.
  27. Marshall DA, Douglas PR et al. Guidelines for conducting pharmaceutical budget impact analyses for submission to public drug plans in Canada. Pharamcoeconomics, 26 (6): 477-95, 2008.
  28. Statistics Canada. Consumer price index, health and personal care. Ottawa: Statistics Canada, 2007.
  29. Fantelli V, Van de Vooren K, Garattini L. Budget Impact Analysis: stato dell’arte in letteratura e proposta per una definizione in Italia. Quaderni di Farmacoeconomia n. 15, 2011.
  30. Beck JR, Pauker SG, Gottlieb JE, Klein K, Kassirer JP. A convenient approximation of life expectancy (the “DEALE”). II. Use in medical decision-making. Am J Med 1982;73(6):889–97. [PubMed: 6983298]
  31. Beck JR, Kassirer JP, Pauker SG. A convenient approximation of life expectancy (the “DEALE”). I.Validation of the method. Am J Med 1982;73(6):883–8. [PubMed: 7148881]
  32. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, D’Haens G, Pintér T, Lim R, Bodoky G, Roh JK, Folprecht G, Ruff P, Stroh C, Tejpar S, Schlichting M, Nippgen J, Rougier P. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2;360:1408-17, 2009.
  33. Garattini L, Casadei G. Risk sharing agreements: what lessons from Italy? Int J Tec Ass Health Care. 27:2, 2011.
  34. Registri Farmaci sottoposti a Monitoraggio. Procedura di Gestione Rimborsi Cost Share/Payback - Specialità AVASTIN®. AIFA, 2010.
  35. Registri di monitoraggio AIFA
  36. Registro Farmaci Oncologici sottoposti a Monitoraggi. Rapporto Nazionale 2007. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/rapporto_rfom_2008_0.pdf

Copyright © 2016 - Gruppo Poliartes srl

Su questo sito usiamo i cookies. Per approfondire leggi l'Informativa sui cookies, per accettare clicca su OK.