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di Anna Padula,1 Gianluigi Casadei,1 Livio Garattini 1

 

Parole chiave:

Biosimilari,

Normativa,

Europa,

USA

 

 

Abstract

Si conclude il documento di ricerca sullo stato dell’arte sui biosimilari con un aggiornamento di natura regolatoria rappresentato dalla bozza delle linee guida per gli anticorpi monoclonali biosimilari pubblicate dall’EMA a Dicembre 2010. È ragionevole attendersi che il dibattito che si svilupperà sarà intenso e costituirà il terreno di confronto, non solo regolatorio ma soprattutto politico, dal cui esito dipenderà nel breve periodo lo sviluppo o meno di un mercato dei biosimilari in Europa.
Altrettanto importanti sono gli sviluppi attesi negli USA dove a Marzo 2010 con il Patient Protection and Affordable Care Act è stato ufficializzato il processo di approvazione dei biosimilari e sono state poste le basi per la nascita di un mercato, stabilendo un periodo di esclusività per i farmaci branded e garantendo 12 mesi di esclusività al primo biosimilare intercambiabile. Alla Food and Drug Administration è stato affidato il delicato e difficile compito di stabilire entro il 2011 se esistono criteri affidabili in termini di sicurezza ed efficacia a sostegno della interscambiabilità, il vero “motore” secondo la Federal Trade Commission per l’affermazione dei biosimilari.

 


 

1    CESAV, Centro di Economia Sanitaria “Angelo e Angela Valenti”

 


 

EMA - Bozza linee guida per gli anticorpi monoclonali

A Novembre 2010 è stata pubblicata per commenti la versione preliminare di una nuova linea guida relativa agli anticorpi monoclonali (monoclonal Antibody, mAb) biosimilari, che sarà presumibilmente approvata in forma definitiva entro il 2011. Il documento descrive la modalità di conduzione degli studi pre-clinici e clinici necessari per la dimostrazione della comparabilità tra mAbs biosimilari, i criteri di estrapolazione dei dati e la programmazione del piano di farmacovigilanza.1,2
Gli anticorpi monoclonali sono la classe di farmaci derivanti da biotecnologie che vanta il maggior numero di specialità medicinali. Pur condividendo la stessa struttura proteica di base, ciascun mAb è caratterizzato da un profilo farmacocinetico e farmacodinamico differente. Tuttavia, le disposizioni della nuova linea guida si riferiscono all’intera classe dei mAb piuttosto che a una singola molecola, diversamente da quanto accade per le linee guida prodotto-specifiche precedentemente pubblicate.
Secondo questa proposta, lo sviluppo pre-clinico di un mAb biosimilare dovrebbe essere condotto sulla base di una valutazione di rischio specifica per ogni singolo anticorpo, al fine di determinare quali studi sia necessario condurre inizialmente in vitro e successivamente in vivo, in base a modelli animali disponibili per valutare il profilo farmacocinetico e farmacodinamico e la tollerabilità del biosimilare. Lo sviluppo clinico dovrebbe iniziare con uno studio di farmacocinetica (e, se necessario, di farmacodinamica), disegnato in modo appropriato e condotto su una popolazione di volontari sani o pazienti, che sia in grado di fornire dati predittivi dell’efficacia e sicurezza del mAb biosimilare nelle diverse indicazioni d’impiego clinico. La dimostrazione della biosimilarità richiede la conduzione di studi clinici di confronto con il mAb originatore, disegnati in pieno accordo alle linee guida del CHMP specifiche per l’indicazione d’uso. Ogni studio clinico deve essere in grado di fornire dati “rassicuranti” su ogni aspetto di efficacia e sicurezza.
La valutazione del rischio di immunogenicità e delle sue possibili conseguenze in ambito clinico è dettagliata in una specifica linea guida.
L’estrapolazione dei risultati ad altre indicazioni dipenderà dall’evidenza di biosimilarità nell’indicazione principale e la commercializzazione di ogni mAb biosimilare dovrà essere seguita da un adeguato programma di farmacovigilanza.

Linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)3

L’OMS ha stabilito i seguenti principi chiave per l’autorizzazione dei biosimilari.
I biosimilari non possono essere equiparati ai generici e il loro sviluppo deve basarsi sulla dimostrazione della similarità rispetto all’originatore in termini qualitativi, preclinici e clinici, valutati singolarmente e globalmente. La scelta del prodotto di riferimento (originatore) deve essere giustificata sulla base di parametri quali: disponibilità di sufficienti dati di qualità, sicurezza d’impiego ed efficacia clinica, stessa forma farmaceutica e via di somministrazione, consolidata diffusione sul mercato in Paesi dove siano presenti autorità regolatorie qualificate.
Sotto il profilo qualitativo, è necessario dimostrare la similarità molecolare, in accordo a quanto richiesto dalle autorità regolatorie internazionali, come prerequisito per predire un profilo di sicurezza ed efficacia simile all’originatore.  
Considerando la natura eterogenea delle proteine, il confronto delle caratteristiche fisico-chimiche, immunochimiche e dell’attività biologica rispetto all’originatore deve essere specifico per ogni biosimilare. Il riscontro di differenze, come le impurità e gli eccipienti, deve essere giustificato e accompagnato da una valutazione del loro possibile impatto sulla sicurezza ed efficacia clinica. Ancora, una differenza di glicosilazione che modifichi la bio-distribuzione del biosimilare può inficiare la dimostrazione di similarità.
Il processo produttivo deve ottemperare agli stessi standard dell’originatore e deve essere ottimizzato al fine di minimizzare ogni differenza. Ad esempio, è necessario impiegare le stesse cellule ospiti; in caso contrario, è indispensabile documentare l’assenza di implicazioni sulla immunogenicità del prodotto o sulla sua attività farmacologica.
La necessità di condurre studi pre-clinici è inversamente correlata alla dimostrazione della similarità molecolare. Una documentazione pre-clinica può essere necessaria in presenza di fattori di variabilità, sia qualitativi (differenze dell’espressione cellulare o dei metodi di purificazione e presenza di impurità scarsamente caratterizzabili, correlate o meno al processo produttivo)  che di ordine farmaco-tossicologico (meccanismo d’azione non noto o poco conosciuto, elevata tossicità o ridotto indice terapeutico del principio attivo, scarsa esperienza maturata con l’originatore).
La valutazione clinica deve essere ottenuta attraverso studi di confronto con l’originatore che definiscano innanzitutto il profilo farmacocinetico e farmacodinamico del biosimilare, in modo da giustificare la posologia; non sono invece necessari gli studi di determinazione della dose. I dati di efficacia e sicurezza nell’indicazione principale devono essere ottenuti mediante uno o più studi con un disegno sperimentale adeguato (randomizzato, prospettico a gruppi paralleli, in doppio cieco) e condotti in accordo alle linee guida internazionali. L’obiettivo di tali studi dovrebbe essere la dimostrazione dell’equivalenza terapeutica e i margini di variabilità dovrebbero riflettere la pratica clinica, così come l’ipotesi di non-inferiorità deve essere adeguatamente giustificata.
L’immunogenicità dei biosimilari deve essere adeguatamente studiata prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio. La dimostrazione della similarità nell’indicazione principale può essere sufficiente a estrapolare i dati di sicurezza ed efficacia in altre indicazioni, senza la necessità di condurre altri studi qualora le valutazioni cliniche adottate siano in grado di evidenziare le differenze potenziali nei confronti dell’originatore, il meccanismo d’azione sia il medesimo e i dati di sicurezza d’impiego e immunogenicità siano applicabili nelle altre indicazioni.
La commercializzazione di un biosimilare deve essere condizionata all’avvio di un programma di farmacovigilanza strutturato, in grado di evidenziare eventuali rischi.
Le linee guida dell’OMS non hanno un significato regolatorio, ma di indirizzo e soprattutto mirate a quei paesi in via di sviluppo non dotati di autorità regolatorie sviluppate.

International Nonproprietary Name (INN)

L’INN è un nome comune, globalmente riconosciuto e di proprietà pubblica assegnato a ciascun principio attivo dall’International Nonproprietary Name Expert Group, un comitato di esperti istituito dall’OMS nel 1950. La definizione di un nome unico e universalmente riconosciuto è fondamentale per identificare univocamente un farmaco, “tracciare” le prescrizioni, facilitare la comunicazione e lo scambio di informazioni. I nomi dei principi attivi che mostrano un’attività farmacologica simile sono definiti sulla base di una “radice” comune, così da poter rapidamente identificare i farmaci che appartengono a una stessa classe. Inoltre, al fine di evitare confusione, il nome commerciale di una specialità medicinale non può derivare dall’INN del principio attivo contenuto e non può neppure contenere la stessa “radice” utilizzata per l’assegnazione dell’INN stesso.4
Nel 1982, l’INN insulina umana è stato proposto per identificare la prima insulina ricombinante identica all’ormone endogeno. Da allora un INN viene assegnato a tutte le proteine ricombinanti, mentre per i prodotti derivati dal sangue umano e per i vaccini viene adottato il nome scientifico, e non una denominazione comune. Proteine ricombinanti con la stessa sequenza, ma con profili di glicosilazione diversi, sono classificate posponendo all’INN le lettere dell’alfabeto greco secondo l’ordine di introduzione del principio attivo sul mercato. Una revisione degli INN dei farmaci biologici e biotecnologici è stata pubblicata nel 2006 dall’OMS,5 seguita dopo tre anni da una linea guida per la nomenclatura degli anticorpi monoclonali.6
L’introduzione in commercio dei biosimilari ha sollevato un acceso dibattito sull’attribuzione dell’INN a questi farmaci. Diversamente da quanto accade per i generici, ai quali viene automaticamente attribuito l’INN del corrispondente principio attivo, per i biosimilari sembra non essere scientificamente corretto l’utilizzo dello stesso INN dell’originatore, dal momento che i due farmaci non sono strutturalmente identici.
Nel 2006 l’OMS ha organizzato una consultazione, alla quale hanno partecipato i rappresentanti delle agenzie regolatorie di Australia, Canada, Europa, Giappone, Corea e Stati Uniti, con lo scopo di definire la politica da adottare per la designazione dell’INN dei biosimilari. Il dibattito si è focalizzato sul rapporto tra INN, intercambiabilità e farmacovigilanza. L’attribuzione ai biosimilari dell’INN dell’originatore potrebbe da un lato favorire la sostituibilità automatica, così come avviene per i generici, dall’altro pregiudicare la corretta conduzione degli studi di farmacovigilanza. Tutti i partecipanti sono stati concordi nel sostenere che l’assegnazione dell’INN dovrebbe essere indipendente da potenziali implicazioni politiche o regolatorie. L’INN dei biosimilari dovrebbe essere determinato sulla base delle caratteristiche molecolari e della classe farmacologica, utilizzando la stesse procedure attualmente in vigore per tutti i farmaci biologici. La scelta dell’INN non dovrebbe influenzare le decisioni in materia di sostituibilità, prerogativa delle singole autorità nazionali, né compromettere il processo di farmacovigilanza.7
L’industria degli “originatori” sostiene che l’attuale sistema di designazione degli INN per i farmaci biologici debba essere rinnovato, alla luce della crescente complessità strutturale dei nuovi farmaci ricombinanti. Per soddisfare l’obiettivo dell’OMS di preservare la sicurezza dei pazienti rintracciando il farmaco attraverso l’INN, è necessario assegnare alle proteine ricombinanti ottenute mediante processi di produzione diversi un INN diverso che garantisca la chiara identificazione del farmaco. Ai biosimilari non dovrebbe essere assegnato lo stesso INN dell’originatore: solo in questo modo sarà possibile associare eventuali eventi avversi a uno specifico farmaco.8 Questa proposta potrebbe modificare l’INN in nome identificativo non del principio attivo, ma della specialità medicinale.
Di segno opposto è ovviamente la posizione adottata dall’EGA (European Generic medicines Association), la quale ritiene che l’attuale sistema di nomenclatura sia adeguato e non richieda aggiornamenti. Ai farmaci biotecnologici per i quali viene dimostrata la comparabilità, dovrebbe essere assegnato lo stesso INN del farmaco di riferimento; in caso contrario, l’OMS dovrebbe conferire un nuovo INN in base alle regole già esistenti per i farmaci biologici. Secondo l’EGA l’attribuzione ai biosimilari dello stesso INN dell’“originatore” non comprometterebbe l’efficacia della farmacovigilanza, né influenzerebbe le politiche nazionali in materia di prescrizione e dispensazione dei biosimilari.9

Follow-on biologics: i biosimilari in USA

Competizione, copertura brevettuale, esclusività di mercato
Nel 2009 la Federal Trade Commission (FTC) ha elaborato un documento di discussione, in cui affronta la questione della competizione sul mercato dei farmaci biosimilari, analizzando gli aspetti legati alla copertura brevettuale e alla esclusività.10
Le dinamiche del mercato dei biosimilari non sono valutate come pienamente assimilabili a quelle dei generici. L’immissione in commercio di un generico provoca una rapida erosione del mercato del branded, dovuta prevalentemente al prezzo scontato e alla possibilità di eseguire una sostituzione automatica tra i due farmaci. Questa competizione brand-to-generic è diversa dalla competizione brand-to-brand che si verifica in seguito alla introduzione di un secondo branded, che non sostituisce quello già esistente, ma si aggiunge ad esso ampliando di fatto il mercato. La FTC ritiene che l’ingresso sul mercato di un biosimilare si accompagni a una competizione di tipo brand-to-brand, dovuta in larga misura alla mancanza di una sostituibilità automatica tra originatore e biosimilare, che limita di fatto la prescrizione di quest’ultimo ai soli pazienti di prima diagnosi. È stato ipotizzato che un biosimilare sia in grado di guadagnare per molto tempo solo dal 10 al 30% del mercato, assicurando così all’industria del branded guadagni significativi anche dopo anni dall’introduzione del biosimilare. Alla luce di queste previsioni, la FTC ha avanzato la proposta di approvare biosimilari “terapeuticamente equivalenti” e quindi intercambiabili, dal momento che solo i “biogenerici sostituibili” (e non biosimilari) possono garantire una maggiore competizione.
I sostenitori dell’industria del branded hanno suggerito di stabilire un periodo di esclusività di 12-14 anni per il farmaco “originatore”, giustificando questa proposta con la necessità di garantire e promuovere l’innovazione biotecnologica. Questo periodo di tempo, ritenuto peraltro sufficiente per recuperare gli investimenti della fase iniziale di sviluppo, è stato ricavato da una stima del cosiddetto Nature Model,11 le cui assunzioni di base sono tuttavia ritenute imprecise e poco robuste.
L’industria del branded sostiene, inoltre, che il meccanismo di tutela brevettuale non garantisca un’adeguata protezione dell’innovazione tecnologica, in quanto un biosimilare potrebbe essere progettato in maniera tale da non violare il brevetto, e suggeriscono pertanto di predisporre un piano per risolvere le questioni derivanti dalle violazioni del brevetto in maniera simile a quanto previsto per i generici. Dato che l’immissione in commercio di un generico provoca una notevole perdita dei profitti, lo Hatch-Waxman Act12 ha definito una procedura per risolvere i contenziosi derivanti da una eventuale violazione brevettuale. Poiché il mercato dei biosimilari non può essere considerato alla stregua di quello dei generici, la FTC ritiene non sia necessario elaborare una procedura speciale per risolvere le controversie tra l’industria del branded e quella del biosimilare.
Oggetto di discussione è stata anche la possibilità di stabilire un periodo di esclusività per il primo biosimilare intercambiabile, al fine di incoraggiare lo sviluppo di farmaci sostituibili. La dimostrazione della intercambiabilità richiede studi addizionali e un periodo di esclusività consentirebbe il recupero degli investimenti della fase di sviluppo. Tuttavia, la FTC ritiene che la garanzia di un periodo di esclusività per i primi biosimilari sostituibili non sia necessaria, dal momento che il mercato di tali farmaci si prospetta sufficientemente forte e le probabilità che numerosi altri biosimilari sostituibili siano approvati sembrano essere assai ridotte.

La legislazione sui biosimilari negli USA
Negli Stati Uniti la Food and Drug Administration (FDA) è l’organo preposto alla concessione delle AIC. I processi di approvazione previsti sono due. I farmaci di sintesi chimica sono approvati in base al Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FD&C Act),13 mediante la presentazione di un dossier completo (New Drug Application, NDA), i cui contenuti sono essenzialmente paragonabili a quelli richiesti dalle linee guida EMA. Una seconda legge, il Public Health Service Act (PHS Act),14 definisce la procedura di approvazione per i farmaci biologici. Nel 1984 il Congresso approvò un emendamento allo FD&C Act (noto come Hatch-Waxman Act) che stabiliva un processo di approvazione abbreviato per i farmaci generici (Abbreviated New Drug Application, ANDA), basato principalmente sulla dimostrazione della bioequivalenza. Un processo di approvazione specifico per i farmaci biosimilari è stato approvato solo nel 2010; in precedenza, alla scadenza del brevetto di un prodotto branded, il produttore di un biosimilare doveva necessariamente eseguire tutte le prove pre-cliniche e cliniche, come per un farmaco biologico di nuova introduzione. La duplicazione dell’intera sperimentazione non solo è costosa, ma anche poco etica, a causa delle implicazioni legate alla sperimentazione umana di un principio attivo del quale sono già noti gli effetti clinici.
Secondo l’FDA, le differenze sostanziali tra farmaci chimici e biologici rendevano oltre modo ardua la definizione di un processo di approvazione abbreviato per i biosimilari. In mancanza di una legislazione definitiva, i primi biosimilari (Hylenex®, Hydase®, Fortical®, Ampha-dase®, GlucaGen®, Omnitrope®) sono stati approvati sulla base del processo riportato nel FD&C Act che normalmente disciplina l’autorizzazione dei farmaci di origine chimica.
Nel 2007 furono presentate al congresso numerose proposte di legge che identificavano la dimostrazione della sicurezza ed efficacia del nuovo farmaco quale obiettivo principale del processo di valutazione e approvazione di un biosimilare, non trascurando però l’analisi dell’ampio spettro di interessi coinvolti nel dibattito sui biosimilari.15
Due di queste proposte di legge (Patient Protection and Innovative Biologic Medicines Act16 e Affordable Biologics for Consumers Act17) sostenevano l’industria del brand, proponendo per gli originator un periodo di esclusività di 15-16 anni e impedendo alla FDA di dichiarare l’equivalenza terapeutica e/o l’intercambiabilità tra biosimilare e branded. A sostegno dell’industria del generico era invece l’Access to Life-Saving Medicines Act18 che proponeva un periodo di esclusività di 36 mesi per il primo biosimilare intercambiabile. Va infine menzionato il Biologics Price Competition and Innovation Act19 che suggeriva un percorso atto a identificare e risolvere le controversie legali legate alla violazione della copertura brevettuale da parte dei produttori di biosimilari.
È stato necessario aspettare il marzo del 2010 perché un processo di approvazione dei biosimilari venisse legalmente ufficializzato nel Patient Protection and Affordable Care Act.20 La legge stabilisce un periodo di esclusività di 12 anni (più 6 mesi addizionali per i farmaci pediatrici) per i farmaci branded, ridotti a 7 (più 6 mesi per i pediatrici) nel caso di farmaci orfani. Vengono inoltre garantiti 12 mesi di esclusività al primo biosimilare intercambiabile che aumenterebbero a 42 nel caso in cui si registrasse una violazione della copertura brevettuale da parte del produttore di un secondo biosimilare. Infine, un’ampia sezione viene dedicata ai brevetti, alle questioni derivanti da una loro eventuale violazione e alle modalità di risoluzione delle controversie ad essi collegate.
Il PHS Act impegna la FDA a emanare per il 2011 un processo di approvazione abbreviato per i biosimilari che si basi sui passaggi seguenti: a) dimostrazione di caratteristiche fisico-chimiche molto simili; b) medesimo meccanismo d’azione e c) dimostrazione dell’assenza di differenze clinicamente significative. Quest’ultimo punto è molto significativo, in quanto traduce il concetto di equivalenza terapeutica in assenza di differenze significative del profilo rischio-beneficio in confronto all’originatore. Diversamente da quanto accade in Europa, ciò prelude a un atteggiamento positivo rispetto all’intercambiabilità, che diviene l’obiettivo primario di tutto il contesto regolatorio. Ad Aprile 2010 la FDA ha costituito un gruppo di lavoro che ha il delicato compito di redigere le regole sull’intercambiabilità fra biosimilari e originatori.
Il 2 e 3 Novembre 2010 la FDA ha tenuto un’audizione pubblica mirata a raccogliere le opinioni degli esperti, dei produttori, delle associazioni professionali e delle assicurazioni sulla definizione di “prodotto biologico”, sugli aspetti tecnico-scientifici correlati alla definizione di biosimilarità e intercambiabilità, sul tipo di informazioni necessarie e sulla sicurezza d’impiego e la farmacovigilanza.21 La posizione espressa dalla Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), l’associazione delle aziende farmaceutiche, è riassumibile in due punti: a) le conoscenze scientifiche non sono sufficienti per dimostrare un’interscambiabilità; b) pertanto lo sviluppo dei biosimilari dev’essere “simile” a quello degli originatori e prevedere tutte le fasi di sviluppo come se fossero nuovi prodotti. Tuttavia Novartis, a cui appartiene l’affiliata Sandoz che commercializza biosimilari, ha sostenuto che non è necessario duplicare gli sviluppi, ma è sufficiente dimostrare un’elevata similarità. L’associazione delle aziende di generici (Generic Pharmaceutical Association, GPhA) ha ribadito che la duplicazione degli studi non necessari aumenta solo i costi e rappresenta una barriera competitiva all’ingresso al mercato; secondo la GPhA l’interscambiabilità dovrebbe basarsi sulla dimostrazione che la sicurezza d’impiego, la purezza del principio attivo e la potenza farmacologica non hanno effetti sul paziente, anche in caso di sostituzioni multiple fra biosimilare e originatore.22
Com’era ragionevole prevedere, le opinioni raccolte sono ampiamente differenti e quindi la FDA dovrà operare in un contesto tecnico-scientifico fortemente condizionato da interessi commerciali. È ragionevole ipotizzare che il risultato avrà un impatto anche a livello internazionale e costituirà un passaggio fondamentale per lo sviluppo o meno dei biosimilari nei prossimi decenni.


Discussione e Conclusioni

I farmaci biologici rappresentano oggi il principale fattore di crescita a medio-lungo termine per l’industria farmaceutica: sono centinaia i prodotti in sviluppo nelle grandi aziende e soprattutto da parte di piccole aziende biotecnologiche, secondo un modello one-product-one company.23
Biologico è sinonimo di alto costo. Sulla base dei dati OsMed, nel 2009 gli anticorpi monoclonali hanno rappresentato il 20,8% della spesa per i farmaci erogati dalle strutture pubbliche: 507 milioni di euro per erogare 4,2 milioni di giorni di terapia, a fronte di 409 milioni di euro spesi per 30 milioni di giornate di trattamento con gli antineoplastici citostatici. L’aumento del costo per singola giornata (e l’aggravio per il SSN) è stato quindi pari a 8,9 volte.24 Assumendo l’appropriatezza della spesa in termini di guadagno di sopravvivenza, è evidente che nel breve non si potrà continuare a gestire il deficit farmaceutico ospedaliero con spostamenti “tampone” da un capitolo di spesa all’altro, ma si imporrà il problema della sostenibilità complessiva della spesa.
Così come accade per i generici, i biosimilari possono rappresentare un fattore importante per il mantenimento della sostenibilità economica dei servizi sanitari nel prossimo futuro. Alla luce dell’analisi condotta dalla FTC, le differenze rispetto ai generici non sono trascurabili e il loro impatto potenziale è caratterizzato da una concorrenzialità inferiore, più vicina a quella fra “me-too drugs” che a quella fra generici e originatore. Il loro sviluppo è costoso, richiede investimenti ingenti e a rischio in caso di mancata dimostrazione di similarità; per tali motivi, sono poche le aziende di generici che possono di fatto impegnarsi in questo settore. La necessità di recuperare gli investimenti di sviluppo limiterà inizialmente al 10-30% la riduzione dei prezzi rispetto all’originatore. Comunque, si tratterebbe per i consumatori americani di un risparmio fino a 10 miliardi di dollari all’anno.
Così come sottolineato dalla FTC, lo sviluppo del mercato dei biosimilari e, quindi, la sua attrattività industriale è condizionato dalla sostituibilità automatica dell’“originatore”. La FDA sta lavorando al delicato e difficile compito di stabilire se esistono criteri affidabili in termini di sicurezza ed efficacia a sostegno della interscambiabilità. La discussione è tuttora in corso ed è ragionevole ritenere che la decisione della FDA sarà determinante per decretare lo sviluppo o la fine dei biosimilari anche a livello mondiale.
In Europa le autorità sanitarie nazionali appaiono in fase di attesa prudente. In ambito regolatorio, l’EMA si è fatta inizialmente carico di fornire l’impulso che ha portato allo sviluppo di alcune linee guida per la dimostrazione di similarità terapeutica; più recentemente, ha sviluppato anche una proposta di linea guida per gli anticorpi monoclonali biosimilari che probabilmente rappresentano il terreno di confronto dal cui esito dipenderà nel breve periodo lo sviluppo o meno di un mercato dei biosimilari. Sul mercato i biosimilari sembrano avere trovato spazio solo in Germania, traendo verosimilmente vantaggio da una esperienza sui “generici di marca” consolidata fra i prescrittori, i distributori e i terzi paganti.
Le prospettive per i biosimilari in Italia appaiono confuse, probabilmente perché l’introduzione dei generici è di recente istituzione e  il mercato dei “fuori brevetto” è in grande parte appannaggio delle aziende produttrici del farmaco originatore. Il 75% del mercato a valori è riferito ai farmaci che hanno perduto la copertura brevettuale (i cosiddetti branded), mentre i generici veri e propri si contendono solo un quarto del mercato. In sintesi, in Italia si è sviluppato un mercato “fuori brevetto” dove i generici sono utili soprattutto perché, con la loro presenza, “costringono” i branded a ridurre il prezzo.
In un contesto poco evoluto, non è una sorpresa che in Italia il mercato dei biosimilari sia di fatto inesistente: nel 2009 la quota di mercato a valori delle epoetine alfa biosimilari è stata dello 0,1%. Sotto il profilo normativo, a causa dei potenziali rischi per la salute pubblica, ma forse grazie anche all’attività di lobbying delle grandi aziende farmaceutiche che tentano di preservare prezzi elevati indipendentemente dalla copertura brevettuale, il legislatore sta cercando di togliere ogni spazio alla possibilità di intercambiabilità, vietandola in modo esplicito senza considerare che il progresso scientifico potrebbe un domani non troppo lontano fornirci gli strumenti necessari per documentarne la sicurezza. Bisogna dare atto e riconoscere che la proposta legislativa di vietare la sostituibilità trova di fatto riscontro non solo fra le associazioni scientifiche, ma anche nella stessa associazione delle aziende di genericisti, per motivi forse meramente tattici, che comunque sfuggono alla nostra comprensione. Resta il fatto che, se è vero che l’intercambiabilità è il “motore” per l’affermazione dei biosimilari, così come lo è per i generici, non è difficile prevedere un futuro assai incerto per i biosimilari in Italia. A quel punto, la sostenibilità della spesa non potrà che essere affidata alla drastica riduzione dei prezzi, così perseverando nella cronica difficoltà di promuovere riforme strutturali che caratterizza la sanità italiana.

 

Bibliografia

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7    WHO Programme on International Nonproprietary Names. Medicines Policy and Standards (PSM) Department. WHO informal consultation on international non-proprietary names (INN) policy for biosimilare products. Geneve, 2006
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12    The drug price competition and patent term restoration act. [Public Law No. 98-417].
13    Federal Food, Drug, and cosmetic Act http://www.fda.gov/regulatoryinformation/legislation/federalfooddrugandcosmeticactfdcact/default.htm
14    Public Health Service Act http://www.fda.gov/ RegulatoryInformation/Legislation/ucm148717.htm
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16    Patient Protection and Innovative Biologic Medicines Act. http://www.govtrack.us/congress/bill.xpd?bill=h110-1956
17    Affordable Biologics for Consumers Act. http://www.govtrack.us/congress/bill.xpd?bill=s110-1505
18    Access to Life-Saving Medicines Act. http://www.govtrack.us/congress/bill.xpd?bill=h109-6257
19    Price Competition and Innovation Act. http://www.govtrack.us/congress/bill.xpd?bill=s110-1695
20    Patient Protection and Affordable Care Act. [Public Law No. 111-148]. http://www.govtrack.us/congress/bill.xpd?bill=h111-3590
21    Food and Drug Administration. Approval Pathway for Biosimilar and Interchangeable Biological Products; Public Hearing; Request for Comments. Federal Register, 5 Ottobre 2010. http://www.regulations.gov/search/Regs/contentStreamer?objectId=090000 6480b67c03&disposition=attachment&contentType=pdf (accesso 14/11/2010).
22    Walker EP. FDA Hears Differing Opinions at Biosimilars Hearing. 4/11/2010. http://www.medpagetoday.com/PublicHealthPolicy/FDAGeneral/23168 (accesso 9/11/2010)
23    http://www.pipelinedrugs.com/ (accesso 14/11/2010)
24    Gruppo di lavoro OsMed. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto nazionale anno 2009. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2010.

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