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di Anna Padula,1 Gianluigi Casadei,1 Livio Garattini 1

 

Parole chiave:

Biosimilari,

Normativa,

Europa,

Italia

 

 

Abstract

L’introduzione dei farmaci biotecnologici ha rivoluzionato l’approccio terapeutico al trattamento di numerose affezioni gravi e potenzialmente letali, incluse alcune per le quali in passato non erano disponibili terapie o altre per cui le terapie esistenti non erano sufficientemente efficaci.
L’immissione in commercio nel 1982 del primo farmaco biotecnologico ha aperto il mercato alla prima generazione di farmaci ricombinanti. Da allora il numero di farmaci biotecnologici in commercio è cresciuto nel tempo in modo esponenziale. La copertura brevettuale della prima generazione di farmaci biotecnologici è scaduta o sta per scadere, consentendo l’immissione in commercio dei primi farmaci biosimilari.
L’approccio utilizzato per l’approvazione dei farmaci generici non è scientificamente applicabile ai biosimilari, a causa della complessità delle molecole e del processo di produzione. L’EMA  è stato il primo ente regolatorio a realizzare una normativa specifica per l’approvazione dei biosimilari, elaborando un nuovo approccio basato sulla dimostrazione della comparabilità.
A differenza dei generici, l’accesso al mercato dei biosimilari è condizionato dalla piena sostituibilità rispetto all’originatore, in quanto lievi differenze qualitative potrebbero associarsi a effetti clinicamente diversi, sia in termini di efficacia che di sicurezza d’impiego. Nonostante l’EMA non abbia espresso una posizione ufficiale in merito, l’atteggiamento assunto sembrerebbe piuttosto cauto. Alcuni Paesi europei si sono pronunciati a sfavore della sostituibilità dei biosimilari, mentre in Italia manca ancora una legge specifica sull’argomento.
Questo documento, a cui seguirà sul prossimo numero di QF una seconda parte dedicata alla scenario americano, raccoglie e analizza le informazioni relative alla sostituibilità automatica dei biosimilari al fine di identificarne le possibili condizioni di concorrenzialità in uno scenario a medio termine.

 


 

1    CESAV, Centro di Economia Sanitaria “Angelo e Angela Valenti”

 


 

Introduzione

Un farmaco biotecnologico è un farmaco biologico che contiene principi attivi di natura proteica ottenuti mediante le tecniche del DNA ricombinante o basate su ibridomi.1 I farmaci biotecnologici hanno la capacità di sostituire le funzioni di proteine prodotte in maniera deficitaria dall’organismo in condizioni patologiche o di rafforzare un’attività ridotta delle proteine stesse. L’introduzione dei farmaci biotecnologici ha rivoluzionato l’approccio terapeutico al trattamento di numerose affezioni gravi e potenzialmente letali, incluse quelle per le quali in passato non erano disponibili terapie o quelle per cui le terapie esistenti non erano sufficientemente efficaci, soddisfacendo esigenze cliniche per le quali i tradizionali farmaci chimici non costituivano una valida opzione terapeutica.2
L’immissione in commercio nel 1982 del primo farmaco biotecnologico, l’insulina, ha aperto il mercato alla prima generazione di farmaci ricombinanti. Da allora il numero di farmaci biotecnologici in commercio è cresciuto di anno in anno in modo esponenziale. Ad oggi sono circa 250 i prodotti da biotecnologie commercializzati in tutto il mondo, fra cui si annoverano interferoni, epoetine, somatormone, fattori di crescita granulocitari e anticorpi monoclonali impiegati nella terapia dell’artrite reumatoide, del morbo di Chron e delle neoplasie.3 Si stima che 600 siano ancora in fase di sviluppo, per più di 100 diverse patologie, includendo il cancro e l’AIDS, le malattie infettive e autoimmuni.4 Nel 2004 il fatturato mondiale dei prodotti biologici è stato di US$ 56 miliardi, di cui US$ 7,0 rappresentati dalla sola epoetina. Si stima che questo fatturato raddoppierà nel 2010, così attribuendo ai biologici il ruolo di trascinatori della crescita del mercato farmaceutico nel mondo.5
La copertura brevettuale della prima generazione di farmaci biotecnologici è scaduta o sta per scadere consentendo l’immissione in commercio dei primi farmaci biosimilari. L’interesse economico dei “terzi paganti” per i biosimilari è giustificato dalla possibilità di ottenere significativi risparmi, analogamente a quanto accaduto con i generici per i prodotti di sintesi.
A differenza dei generici, l’accesso al mercato dei biosimilari è più condizionato dalla piena sostituibilità rispetto all’originatore, in quanto lievi differenze qualitative potrebbero associarsi a effetti clinicamente diversi, sia in termini di efficacia che, soprattutto, di sicurezza d’impiego. Pertanto la sostituibilità automatica, che caratterizza il mercato dei farmaci generici, è un problema cruciale per l’affermazione dei biosimilari.
Lo scopo di questo documento è quello di raccogliere e analizzare le informazioni relative alla sostituibilità automatica dei biosimilari, sulla base delle normative e delle linee guida attualmente in vigore o in fase di definizione nel mondo, al fine di identificare le possibili condizioni di concorrenzialità dei biosimilari in uno scenario a medio termine.


I biosimilari non sono generici

Sotto il profilo regolatorio, un farmaco biosimilare è un farmaco simile a un farmaco biologico precedentemente autorizzato (definito farmaco di riferimento), in quanto contiene lo stesso principio attivo e viene generalmente somministrato nelle stesse dosi per trattare le stesse malattie.6 Tuttavia, essendo ottenuti mediante processi produttivi differenti, un biosimilare e il suo prodotto di riferimento non potranno mai essere identici (quindi non saranno mai caratterizzati dallo stesso profilo di sicurezza ed efficacia clinica) ma solo simili in termini di qualità, sicurezza ed efficacia.7
I farmaci biosimilari non possono essere quindi considerati per definizione biogenerici.
I farmaci convenzionali sono caratterizzati da strutture relativamente semplici a basso peso molecolare e sono ottenuti mediante procedure ormai consolidate di sintesi chimica.8 I farmaci biologici sono invece costituiti da molecole di natura proteica dotate di una struttura tridimensionale estremamente complessa, alla quale è intimamente connessa l’attività biologica della proteina stessa.9 Il processo di produzione di un farmaco ricombinante è di gran lunga più complesso e articolato di quello usato per ottenere piccoli farmaci di sintesi e ogni fase rappresenta un punto critico.10 Le materie prime e le tecniche utilizzate durante il processo di produzione possono influenzare significativamente le caratteristiche del prodotto finale e conseguentemente il suo profilo farmacologico. Diversamente dai farmaci convenzionali, esiste una forte relazione tra il processo produttivo e le proprietà del farmaco biologico (Figura 1). Ogni piccolo cambiamento a carico di una delle fasi di produzione provoca una variazione delle proprietà chimico-fisiche della proteina che si traduce in un diverso comportamento del farmaco in vivo.11 Il prodotto finale è rappresentato non solo dalla proteina terapeutica, ma anche dall’intero processo di produzione; quindi, proteine che derivano da processi diversi non saranno mai identiche, ma solo simili (il processo è il prodotto 7). I produttori di farmaci biosimilari non hanno accesso al metodo di produzione del farmaco originator, sarà pertanto impossibile ottenere un biosimilare che abbia le medesime caratteristiche del farmaco di origine.
Le proteine subiscono una grande varietà di modifiche co- e post-traduzionali necessarie per acquisire la loro attività biologica. Ad esempio, molte proteine terapeutiche nella loro forma attiva sono glicosilate (EPO, GM-CSF, tPA).12 Il profilo di glicosilazione di una proteina ne influenza le proprietà sia farmacocinetiche che farmacodinamiche, potendo variare anche in risposta alle condizioni nelle quali una proteina viene prodotta.13
Un ulteriore punto di criticità è rappresentato dalla caratterizzazione della struttura e delle proprietà fisico-chimiche dei farmaci biologici. Le numerose tecniche analitiche attualmente disponibili non consentono di ottenere una definizione completa delle caratteristiche di una proteina.14 Per questa ragione è difficile dimostrare che un biosimilare e il suo originatore abbiano la stessa struttura molecolare, cioè che i due principi attivi siano del tutto identici.15
Un ultimo fattore che distingue i farmaci biologici e i biosimilari dai farmaci chimici e i loro generici è la capacità di elicitare una risposta immunitaria.11 Reazioni immunitarie a prodotti biotecnologici possono essere dovute a numerosi fattori, quali il grado di glicosilazione, eventi di misfolding, presenza di contaminanti e impurità derivanti dal processo di produzione.16
I livelli di immunogenicità possono essere marcatamente differenti in due prodotti ottenuti mediante procedure diverse; quindi, un biosimilare non avrà lo stesso profilo immunogenico del farmaco originatore e il suo potenziale immunogenico deve essere necessariamente valutato mediante studi clinici, rendendo necessario l’allestimento di un piano di farmacovigilanza per il controllo degli eventi avversi.15
Un significativo problema di immunogenicità è stato osservato durante le fasi iniziali dello sviluppo del biosimilare Omnitrope®, somatotropina ottenuta mediante DNA ricombinante. In due studi clinici di confronto che hanno dimostrato un’efficacia simile all‘originatore Genotropin®, il 57% dei pazienti trattati con il biosimilare hanno sviluppato anticorpi contro l’ormone rispetto al 2% con l’originatore. Si è successivamente scoperto che la formazione di anticorpi era probabilmente dovuta a un eccesso di proteine di E. coli; l‘introduzione di un’ulteriore purificazione nel processo produttivo ha poi risolto il problema.17
La criticità dei processi produttivi e le possibili conseguenze sul profilo di rischio beneficio non riguarda solo i biosimilari, ma tutti i farmaci biotecnologici, come dimostrato dal caso Eprex®, epoetina alfa. Nel 1998 la società produttrice aveva modificato i processi produttivi della formulazione in vendita in Europa, eliminando l’albumina umana. Si è successivamente osservato che, mentre nel decennio 1988-98 erano stati segnalati solo 3 casi di aplasia eritrocitaria pura associati alla terapia con epoetina alfa, dal 1998 al 2004 le segnalazioni erano state 175, di cui la metà in Francia, Canada, Gran Bretagna e Spagna. È successivamente emerso come tutto ciò fosse prevalentemente attribuibile alla modifica produttiva: l’incidenza di aplasia con Eprex era tre volte maggiore in assenza di albumina (18 casi/105 pazienti/anno).18 Rimane invece inspiegata l’elevata incidenza di aplasia associata alla somministrazione sottocutanea (4,61 casi/104 pazienti/anno).19


Biosimilari e normativa

Lo scenario europeo
Un farmaco generico contiene un principio attivo la cui sicurezza ed efficacia sono state ampiamente dimostrate. La documentazione richiesta per l’autorizzazione di un generico è molto limitata, in quanto non sono richiesti test tossicologici o risultati di efficacia da studi clinici, ma è sufficiente dimostrarne la bioequivalenza con un farmaco di riferimento attraverso appropriati studi di biodisponibilità. L’approccio utilizzato per i farmaci generici non è scientificamente applicabile ai biosimilari, a causa della complessità delle molecole e del processo di produzione.
Pertanto, l’Unione Europea (UE) e la European Medicine Agency (EMA) hanno rispettivamente sviluppato un nuovo percorso giuridico e una serie di linee guida specifiche per l’approvazione dei biosimilari.
Una nuova base legale per la valutazione e l’approvazione dei biosimilari è stata istituita nelle Direttive 2003/63/EC del 25 giugno 200320 e 2004/27/EC21 del 31 marzo 2004 (modificative della Direttiva 2001/83/EC del 6 novembre 200122). Queste direttive stabiliscono che le informazioni da fornire nel dossier di registrazione di un biosimilare non devono limitarsi ai dati farmaceutici, chimici e biologici integrati dai dati di bioequivalenza (come avviene per i generici), ma devono essere ulteriormente integrati da studi pre-clinici e clinici che dimostrino sicurezza ed efficacia del nuovo farmaco. Il tipo e la quantità di dati supplementari da fornire devono essere stabiliti caso per caso, ai sensi delle linee guida scientifiche esistenti.21,22
Sulla base delle nuove disposizioni della UE, l’EMA ha realizzato linee guida per la valutazione e l’autorizzazione dei biosimilari elaborando un nuovo approccio (“similar biological medicinal products” approach) basato sulla dimostrazione della comparabilità.
Nel 2005 l’EMA ha stilato una linea guida generale applicabile a tutti i farmaci biosimilari (overarching guideline), nella quale si afferma che lo scopo dell’esercizio di comparabilità è quello di dimostrare che un biosimilare abbia un profilo simile in termini di qualità, sicurezza ed efficacia rispetto a un farmaco di riferimento precedentemente autorizzato nella UE sulla base di un dossier di registrazione completo (Articolo 8 della Direttiva 2001/83/EC e sue modifiche).23
Nell’anno successivo l’EMA ha pubblicato altre due linee guida generali che descrivono in dettaglio gli aspetti da considerare durante la dimostrazione della comparabilità. La prima, riferita all’aspetto della qualità, considera questioni quali la scelta del prodotto di riferimento, i metodi analitici, la caratterizzazione fisico-chimica, l’analisi dell’attività biologica e delle impurità.24 La valutazione della comparabilità delle proprietà tossicologiche (studi pre-clinici) e del profilo farmacocinetico, farmacodinamico, di sicurezza ed efficacia clinica (studi clinici) è dettagliatamente descritta nella seconda linea guida.25 Un ulteriore supporto tecnico è offerto dalle guidelines on comparability specifiche per i biosimilari contenenti come principi attivi proteine ricombinanti.26,27 Nel corso di un esercizio di comparabilità, il biosimilare e il farmaco di riferimento sono sottoposti entrambi a una serie estesa di studi di qualità, sicurezza ed efficacia. Lo scopo consiste nel dimostrare che le differenze emergenti tra i due farmaci non siano statisticamente significative, ovvero che i due farmaci siano essenzialmente simili.
Lo sforzo legislativo dell’EMA in materia di biosimilari è stato notevole. Infatti, sono state pubblicate cinque linee guida prodotto-specifiche per somatropina, insulina, G-CSF, EPO ed eparine a basso peso molecolare (EBPM) le quali elencano dettagliatamente tutti gli studi pre-clinici e clinici che devono essere effettuati per ciascun principio attivo (Tabella 1)28-32 e tre concept papers per lo sviluppo di prodotti biosimilari a base di interferone beta, anticorpi monoclonali e ormone follicolostimolante.33-35
La dimostrazione della comparabilità si applica anche alla questione dell’estrapolazione delle indicazioni terapeutiche. L’EMA ha stabilito che, qualora il farmaco di riferimento abbia più di una indicazione, la comparabilità del biosimilare debba essere dimostrata per ogni indicazione terapeutica. Solo in alcuni casi è possibile estrapolare la similarità terapeutica mostrata per una indicazione alle altre del farmaco di riferimento:26  se un biosimilare è comparabile al prodotto di riferimento per una indicazione, è ragionevole estendere l’approvazione anche alle altre del farmaco originatore soltanto qualora l’estrapolazione sia supportata da una adeguata giustificazione scientifica.

Lo scenario italiano
La normativa italiana di riferimento per i biosimilari è rappresentata dal Decreto Legislativo 219/0636 che recepisce la direttiva europea 2001/83/EC e le sue successive modifiche. Ancora una volta viene sottolineato il concetto che un biosimilare è simile, ma non identico, al farmaco di riferimento e, pertanto, ulteriori studi pre-clinici e clinici sono necessari per dimostrarne sicurezza ed efficacia clinica al fine di ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC). La Tabella 3 elenca i biosimilari disponibili in commercio a Giugno 2010.
Mentre alcuni Paesi europei si sono pronunciati a sfavore della sostituibilità dei biosimilari, in Italia manca ancora una legge specifica sull’argomento. Tuttavia, dal momento che i biosimilari non sono stati inseriti nelle liste di trasparenza dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), non possono essere sostituiti al proprio originatore in farmacia, lasciando al medico la scelta di prescrivere ai propri pazienti un biologico branded o un biosimilare.
Un argomento sul quale si è invece molto dibattuto è quello dell’equivalenza terapeutica tra farmaci biologici, argomento che potrebbe avere ripercussioni sulla questione della sostituibilità. Nel 2006 il presidente della regione Molise sottopose al Consiglio di Stato un quesito sulla legittimità di ricorrere a bandi fondati sul principio dell’equivalenza terapeutica per l’acquisto di farmaci biotecnologici. Dato l’elevato profilo tecnico della questione, furono richiesti chiarimenti al Ministero della Salute, il quale a sua volta si avvalse del consulto dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e dell’AIFA. La consultazione si concluse con l’emissione di un parere che stabiliva che i bandi di gara dei prodotti biologici e biotecnologici non devono menzionare il concetto di equivalenza, ma la composizione e le indicazioni terapeutiche dei prodotti.37  Tale parere nega che il concetto di medicinale generico ed equivalente possa essere applicato anche ai farmaci biologici, ma non esclude affatto la possibilità di un confronto concorrenziale tra farmaci biologici aventi le stesse indicazioni terapeutiche.
Successivamente, il parere del Consiglio di Stato è stato utilizzato da due aziende farmaceutiche come base legale per impugnare il bando di gara indetto nel 2008 dall’ASL di Bologna per la fornitura di EBPM. Le aziende presentarono un ricorso al TAR dell’Emilia Romagna, contestando la scelta di mettere in comparazione in base al prezzo farmaci biologici con principi attivi differenti, considerandoli terapeuticamente equivalenti e, quindi, inserendoli in concorso nello stesso lotto. Il TAR respinse il ricorso, ritenendo legittima la scelta dell’ASL di Bologna. Il gruppo di lavoro bolognese aveva considerato equivalenti dal punto di vista terapeutico tre eparine (enoxaparina, nadroparina e dalteparina) limitatamente a due sole indicazioni. Non aveva quindi stabilito “una generale sovrapponibilità tra tutte le eparine, ma solo una accertata sostituibilità tra tre eparine in relazione a due specifiche indicazioni terapeutiche”, sostenuta da una attenta analisi della letteratura che dimostrava un’efficacia clinica del tutto comparabile dei tre principi attivi considerati.38 Le aziende hanno riproposto la loro tesi in secondo grado al Consiglio di Stato ma anche in questo caso l’appello fu rigettato. I giudici del Consiglio di Stato, confermarono la sentenza del TAR e sostennero la scelta della ASL di Bologna, affermando che l’attuale disciplina (articolo 10 del d.lgs. 219/2006) non esclude affatto la sussistenza di una regola di comparabilità fra biosimilari e originatori. Anzi, i giudici aggiungono che sarebbe “irrazionale” non escludere che, con il progresso scientifico e tecnologico, “possano individuarsi ipotesi concrete di equivalenza fra farmaci biotecnologici commercializzati per le medesime indicazioni terapeutiche”. In conclusione, nei bandi dei farmaci biologici l’equivalenza non può essere semplicemente ricavata dall’appartenenza a categorie terapeutiche omogenee (come avviene per i farmaci generici), ma va accertata caso per caso sulla base di evidenze cliniche.39 Questo stesso principio è stato seguito dall’ASL di Bologna quando ha raggruppato in unico lotto tre eparine per due indicazioni terapeutiche “sulla base di una documentazione ampia ed esaustiva”.
Questa vicenda ha segnato una fase fondamentale nel mondo dei biosimilari. La legislazione non esclude in modo assoluto che due farmaci biologici possano essere terapeuticamente equivalenti, ma adotta una posizione prudenziale, sostenendo la necessità che tale equivalenza sia opportunamente dimostrata. L’AIFA stessa ritenne sovrapponibili alcune eparine quando, nei mesi di aprile e maggio del 2008, si trovò ad affrontare l’emergenza dovuta al ritiro dal mercato di eparine contaminate. In quella circostanza suggerì  “in caso di pazienti già in trattamento con enoxaparina, nell’eventualità di carenza, di impiegare le numerose alternative presenti in commercio”,40 così decretando l’equivalenza terapeutica tra medicinali biologici contenenti principi attivi diversi, ma appartenenti alla stessa categoria. Tuttavia, la questione della sostituibilità dei farmaci biologici rimane ancora irrisolta poiché nel nostro Paese manca una legge specifica per la sostituibilità dei biosimilari.
L’articolo 7 del Decreto Legge 347/01 stabilisce che il farmacista ha il dovere di erogare al cittadino la versione generica del farmaco prescritto, a meno che il cittadino stesso non si accolli la differenza di prezzo fra i due farmaci e il medico non dichiari espressamente la non sostituibilità del prodotto.41 Nel 2008 sono stati presentati due disegni di legge (DdL) il cui scopo era quello di modificare il DL sopra citato. Il DdL d’iniziativa dei senatori Di Girolamo et al. intendeva modificare  le disposizioni in materia di sostituibilità dei farmaci generici, facendo in modo che la norma vigente non fosse applicata anche ai biosimilari.42 Un DdL più articolato è stato presentato nell’anno successivo dai senatori Cursi e Tomassini, subito dopo la pubblicazione della già citata sentenza del Consiglio di Stato che, come detto, aveva ritenuto che l’attuale norma ammetta la comparabilità fra prodotti biologici. Il DdL Cursi-Tomassini introduce una proibizione esplicita della sostituibilità da parte del farmacista, demandando solo al medico la possibilità di prescrivere biosimilari. Infine, tolto il vincolo del rimborso limitato al prezzo di riferimento, il DdL sostiene che, durante le gare d’acquisto, venga rispettato il principio della non equivalenza terapeutica tra farmaci biosimilari e originatori appartenenti alla stessa classe (Tabella 2).43
Non sono chiari i motivi di una proposta legislativa palesemente contraria allo sviluppo dei biosimilari in Italia. Se le motivazioni fossero esclusivamente correlate alla sicurezza d’impiego, occorrerebbe tenere conto che la normativa regolatoria è già oggi articolata e in progressivo sviluppo. Su queste considerazioni si fonda la delibera emanata dalla regione Toscana, la quale stabilisce che nelle procedure pubbliche di acquisto dei biosimilari dovranno essere indicate esclusivamente la composizione, la via di somministrazione, le indicazioni terapeutiche e gli eventuali dosaggi. La direttiva regionale precisa che nelle strutture sanitarie non è in nessun caso ammessa la sostituzione con medicinali uguali prodotti da una azienda farmaceutica diversa da quella che si è aggiudicata la gara, salvo esplicita indicazione del medico prescrittore che, a sua volta, dovrà motivare la propria decisione con una relazione indirizzata alla direzione sanitaria di appartenenza.44

Sostituibilità dei biosimilari in Europa
L’EMA non ha espresso una posizione ufficiale in merito alla questione della sostituibilità, lasciando nelle linee guida stilate ampi margini di interpretazione a ciascun Paese. Tuttavia, l’atteggiamento assunto sembrerebbe piuttosto cauto, poiché si raccomanda che la decisione di trattare un paziente con un biosimilare o con il suo originatore debba essere presa esclusivamente dal medico.6
Molti Paesi europei hanno adottato norme che impediscono al farmacista ospedaliero di sostituire il farmaco originatore prescritto dal medico con un biosimilare. La Francia è stato il primo Paese ad aver introdotto una legge che vieta la sostituzione automatica dei biosimilari, senza il consenso del medico.45 Analogamente, la Spagna ha sancito la non sostituibilità dei biosimilari, inserendoli nella lista di farmaci che non possono essere sostituiti dal farmacista in assenza di un parere del medico.46  Nel Regno Unito la questione è ancora in fase di definizione poiché l’agenzia regolatoria britannica non ha ancora pubblicato linee guida specifiche sulla sostituzione. Tuttavia, l’atteggiamento sembrerebbe anche in questo caso sfavorevole: infatti, una guida della Royal Pharmaceutical Society sulla dispensazione di biosimilari sostiene che salvo in caso di emergenza, un farmaco dal nome specifico non può essere sostituito con un altro senza l’approvazione del paziente o del medico e, in ambito ospedaliero, senza l’approvazione della commissione terapeutica.47 Anche le autorità sanitarie di Germania e Svezia si sono pronunciate a sfavore della sostituibilità automatica.48
La posizione dell’AIFA è in sintonia con quella dell’EMA. Gli esperti concordano nel raccomandare cautela nell’effettuare la sostituzione, escludendo la possibilità della sostituzione automatica: solo il medico è in grado di valutare, sulla base della singola situazione clinica e delle informazioni sul farmaco, se ricorrere all’uso di un biosimilare. Per i pazienti di nuova diagnosi non vi sono motivi per sconsigliare l’adozione dei farmaci biosimilari; il fatto che un biosimilare non sia assimilabile a un generico non significa che sia un farmaco di qualità inferiore rispetto all’originatore.49


Conclusioni

I farmaci biologici rappresentano oggi il principale fattore di crescita del mercato farmaceutico mondiale, sia per il loro crescente impiego, ma  soprattutto a causa del loro elevato costo. La possibilità di disporre di farmaci “equivalenti” che permetta di ridurre i costi e il mantenimento della sostenibilità della spesa rappresenta un tema importante a breve-medio termine per i servizi sanitari pubblici e privati. Alla luce delle complesse caratteristiche strutturali e produttive, i biosimilari non possono essere equiparati ai generici e quindi non è sufficiente una semplice bioequivalenza come accade con le molecole di sintesi. L’EMA ha per prima affrontato il nodo regolatorio e ha messo a punto linee guida specifiche per ogni prodotto, al fine di dimostrare la biosimilarità con sufficienti garanzie per la sicurezza dei pazienti. È ragionevole ritenere che il progresso scientifico permetterà di ridurre le attuali aree di incertezza, consolidando la definizione di biosimilarità. Nel frattempo, la legislazione di diversi Paesi europei è ragionevolmente prudente e non consente, come accade per i  generici, la sostituibilità automatica dei biologici con i biosimilari, limitandone così lo sviluppo e la diffusione. La legislazione italiana si pone su questa linea e, anzi, con il più recente disegno di legge, sembrerebbe voler porre un freno ai biosimilari. Sarebbe forse preferibile assumere un atteggiamento più attento sui progressi attesi sulla definizione di biosimilarità e di sostituibilità e, in ultima analisi, anche sulla capacità del SSN di gestire il costo dei biologici attuali e futuri. Dopo anni di silenzio sull’argomento, possiamo anticipare che gli USA hanno assunto la leadership nel dibattito sulla sostituibilità automatica. Questo sarà l’argomento principale della seconda parte della nostra analisi, in pubblicazione sul prossimo numero della rivista.

 

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34    EMA/CHMP/BMWP/94899/2010. Concept paper on similar biological medicinal products containing recombinant follicle stimulation hormone.
35    EMEA/CHMP/BMWP/632613/09. Concept paper on the development of a guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies.
36    Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219. Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché direttiva 2003/94/CE.
37    Consiglio di Stato. Adunanza della Sezione Prima 20 giugno 2007, N. Sezione 3992/06. Regione Molise. Quesito sull’applicazione del principio dell’equivalenza terapeutica tra farmaci, nel caso di acquisto di medicinali da parte di pubblici soggetti tramite gara.
38    Tribunale Amministrativo per la Emilia Romagna, Sezione Seconda. N. 00001/2009 REG.SEN. N. 00441/2008 REG.RIC.  
39    Consiglio di Stato, Quinta Sezione. N.7690/09 REG.DEC. N.1271 REG.RIC.
40    Disponibile sul sito: http://www.agenziafarmaco.it/it/ content/eparine-il-punto-della-situazione
41    Decreto-Legge 18 settembre 2001, n. 347, convertito, con modificazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n. 405. Interventi urgenti in materia di spesa sanitaria.
42    Disegno di Legge d'iniziativa dei senatori Leopoldo Di Girolamo, Bassoli, Fioroni, Lumia, Maritati, Scotti e Scanu. Modifiche al decreto-legge 18 settembre 2001, n. 347, converito, con modificazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n.405, in materia di biogenerici o biosimilari.
43    Disegno di Legge d'iniziativa dei senatori Cursi e Tomassini. Modifiche all'articolo 7 del decreto-legge 18 settembre 2001, n. 347, converito, con modificazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n.405, recanti nuove disposizioni in materia di farmaci biosimilari.
44    Regione Toscana. Deliberazione n. 592, 7/6/2010. Farmaci Biosimili: direttive alle Aziende sanitarie ed agli Estav della Regione Toscana. Bollettino ufficiale della Regione Toscana, 16 giugno 2010, 24: 57-78.
45    Sthück S, Texier N. Biosimilars: the French policy. International Journal of Risk & Safety in Medicine 2009;21:41-45.
46    Ministerio de Sanidad y Consumo orden SCO/2874/2007, de 28 de septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.
47    ISI, Quindicinale di informazioni sanitarie. Anno XXI n.1 15 gennaio 2008.
48    Gesualdo L, Abbracchio MP, et al. L’avvento dei biosimili: nuove regole per garantire la sicurezza del paziente. G Ital Nefrol 2009;26:161-170.
49    Donnarumma. E. Approfondimento su: farmaci biotecnologici e biosimilari. 2008 BIF XV(3):128-129

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