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di Livio Garattini 1, Daniela Koleva 1, Gianluigi Casadei 1

 

Parole chiave:

Catene di Markov,

Terapia farmacologica,

Costi e analisi dei costi

 

 

Abstract

Obiettivo L’obiettivo primario di  questo studio è stato verificare se la sponsorizzazione delle aziende farmaceutiche influenzi i risultati delle valutazioni economiche complete (VEC) basate sul modelling. In particolare, ci siamo focalizzati sulla crescente letteratura basata su modelli di Markov, la tecnica più usata per stimare costi e benefici tempo-vita.

Metodi Abbiamo effettuato una ricerca della letteratura presente nel data-base internazionale Pub–Med, al fine di trovare tutti gli studi sui trattamenti farmacologici nei quali fossero stati applicati modelli di Markov, pubblicati in inglese, nel periodo 1 gennaio 2004–30 giugno 2009. Abbiamo selezionato le VEC che si erano focalizzate solo su singoli farmaci, specificamente Analisi Costo-Efficacia e Analisi Costo-Utilità.  Sono stati considerati eleggibili 200 articoli, includenti VEC costruite applicando modelli di Markov. Per l’analisi, abbiamo classificato le VEC in due gruppi, in relazione a se avessero o meno ottenuto un supporto finanziario dall’industria farmaceutica. Quindi, abbiamo valutato le principali conclusioni che sono state classificate come: 1) favorevoli 2) incerte 3) non favorevoli.

Risultati Dei 200 articoli selezionati, 138 (69%) sono stati sponsorizzati e 162 (81%) hanno espresso conclusioni favorevoli. Gli studi sponsorizzati hanno riportato conclusioni favorevoli in modo significativamente superiore a  quelli non sponsorizzati (95% vs 50%, p<0,001), non giungendo mai a conclusioni  sfavorevoli.

Conclusioni La revisione ha riscontrato che una quota sostanziale di studi è stata sostenuta dall’industria farmaceutica, concludendo quasi sempre a favore del farmaco studiato e senza alcuna conclusione sfavorevole. Questi risultati confermano che, anche nell’ambito degli studi farmacoeconomici, il modo migliore di limitare “fattori confondenti” è distinguere chiaramente il soggetto chiamato a valutare una nuova tecnologia da chi la produce e/o la commercializza.

 


 

1    CESAV, Centro di Economia Sanitaria “Angelo e Angela Valenti”

 


 

Introduzione

L’attuale crisi economica sta costringendo tutti i Paesi OCSE a cercare di calmierare la spesa sanitaria, progressivamente aumentata nel corso dei decenni precedenti.1 D’altro canto, ogni contrazione generalizzata nella spesa sanitaria non è socialmente desiderabile e tutti i governi sono impegnati a ridurre gli sprechi di risorse, incoraggiando contemporaneamente l’introduzione di terapie costo-efficaci.
È auspicabile che l’ HTA (la “Valutazione di una Tecnologia Sanitaria”) fornisca ai politici informazioni attendibili e documentate sull’efficacia e i costi delle terapie sanitarie.2 Ad esempio, il piano finanziario recentemente approvato dal Congresso Americano (780 milioni di euro per studi sull’efficacia comparativa nell’ambito di 100 aree primarie di ricerca)3 dovrebbe rinforzare il ruolo dell’HTA quale strumento cruciale per razionalizzare il processo decisionale nella gestione dell’assistenza sanitaria.4,5 Tuttavia, contestualmente, i conflitti di interesse dovuti all’influenza dell’industria farmaceutica stanno emergendo come problema critico in molti ambiti della ricerca, della formazione e della pratica medica. Numerose proposte sono state avanzate per aumentare la trasparenza, tutte mirate a proteggere l’integrità della ricerca e la salute dei pazienti.6
Questa problematica può influenzare anche le VEC:7 è probabile che l’industria aumenti i propri sforzi nel campo dell’HTA, al fine di influenzare le decisioni dei “terzi paganti”; ciò potrebbe divenire un problema importante nel prossimo futuro, a meno che i decisori pubblici non affinino le proprie capacità critiche nell’interpretare i risultati delle VEC.
Ispirati da eventi verificatisi in passato nella ricerca farmacologica, dove la maggior parte degli articoli pubblicati erano studi clinici sponsorizzati dagli esiti positivi, abbiamo revisionato gli studi farmacoeconomici tratti dalla letteratura internazionale.8 L’obiettivo primario è stato quello di verificare se la sponsorizzazione da parte dell’industria farmaceutica possa influenzare i risultati di VEC basate su modelli. In particolare, ci siamo focalizzati sulla fiorente letteratura basata sui modelli di Markov, la tecnica più diffusamente utilizzata per stimare costi e benefici in tempo-vita.9


Metodi

Abbiamo effettuato una ricerca della letteratura internazionale nel data-base Pub-Med, al fine di reperire tutti gli studi farmacoeconomici basati sui modelli di Markov e pubblicati in inglese nel periodo gennaio 2004-giugno 2009. Sono state selezionate solamente le VEC focalizzate su farmaci, in particolare ACE e ACU. Abbiamo condotto due ricerche, la prima con le parole chiave “catene di Markov“, “terapia farmacologica” e “costi/analisi dei costi”, la seconda sostituendo il termine “catene di Markov“ con “modelli economici”. La figura 1 riassume la strategia di ricerca e i suoi risultati: 200 articoli includenti VEC basate sui modelli di Markov sono state considerate eleggibili.
Ai fini dell’analisi abbiamo classificato le VEC in due gruppi, in relazione al fatto che avessero ottenuto o meno un supporto finanziario dall’industria farmaceutica (figura 2); di conseguenza, sono state attentamente esaminate le affiliazioni degli Autori e i ringraziamenti. Studi co-firmati da almeno un Autore dipendente di azienda farmaceutica e/o studi che dichiarassero un qualunque tipo di finanziamento aziendale sono stati considerati sponsorizzati, mentre tutti gli altri studi sono stati classificati come non sponsorizzati. Gli articoli sono stati ulteriormente analizzati per capire se almeno un co-autore fosse affiliato a una società di consulenza. Infine, abbiamo valutato le conclusioni principali, classificandole come: 1) “favorevoli” se il farmaco studiato era chiaramente indicato come la scelta migliore (cioè citato come “costo-efficace” o con un “accettabile rapporto incrementale costo efficacia”); 2) “incerte” quando era espressa una certa incertezza nei commenti finali (ad esempio, “i risultati dovrebbero essere interpretati con prudenza”, “il farmaco potrebbe essere considerato costo-efficace in base a determinate assunzioni”); 3) “non favorevoli” quando i commenti finali erano più chiaramente negativi (ad esempio, “è improbabile che la strategia sia costo-efficace” o “sia economicamente conveniente”).
Le variabili sono state espresse in frequenze assolute e relative, statisticamente analizzate con il test2   di Pearson al livello di significatività del 5% (p≤0,05).
Dal momento che ogni valutazione critica è soggettiva per definizione, due revisori hanno valutato separatamente i 200 articoli al fine di minimizzare la discrezionalità. Infine, è stato organizzato un incontro per raggiungere un consenso e un terzo revisore ha preso la decisione finale per le dieci variabili (1,6% del totale) che erano state diversamente giudicate (test di concordanza, K = 0,9).

 

Risultati

La tecnica più frequentemente utilizzata è stata l’ACU (più del 70%), seguita dall’ACE (15%); nei rimanenti articoli l’ACE e l’ACU sono state condotte contestualmente. Dei 200 articoli, 138 (69%) sono risultati sponsorizzati, 162 (81%) sono pervenuti a conclusioni favorevoli, 88 (44%) sono stati condotti da società di consulenza. I sottogruppi sono risultati significativamente diversi, sia a livello di conclusioni che di collaborazione con società di consulenza (Tabella 1). E’ risultato decisamente più probabile che gli studi sponsorizzati riportassero conclusioni favorevoli rispetto a quelli non sponsorizzati (95% versus 50%, p<0,001), mai riportando conclusioni sfavorevoli. Le società di consulenza sono risultate prevalentemente coinvolte nella realizzazione degli studi sponsorizzati (59% vs. 10%, p<0,001).


Discussione

Questa revisione della letteratura si è focalizzata sulla sponsorizzazione degli studi farmacoeconomici basati sull’applicazione di modelli di Markov. L’obiettivo principale è stato quello di valutare se e in quale misura le conclusioni siano state influenzate dalla sponsorizzazione dell’industria farmaceutica. Come in tutte le revisioni le cui referenze bibliografiche sono estratte da un singolo data-base internazionale, potremmo avere involontariamente escluso qualche studio, sebbene le tecniche sistematiche di ricerca bibliografica dovrebbero avere minimizzato questa eventualità, oltre al fatto che la numerosità del campione e la chiarezza dei risultati dovrebbero rendere ininfluente questo limite potenziale.
La revisione ha riscontrato una quota notevole di studi supportati dall’industria farmaceutica, quasi tutti con esiti favorevoli al farmaco oggetto dello studio e, addirittura, nessuna conclusione sfavorevole. Gli studi sponsorizzati si sono spesso avvalsi di società di consulenza, plausibilmente in competizione tra loro per ottenere finanziamenti, la cui presenza solleva ulteriori dubbi sulla credibilità delle conclusioni. I modelli di Markov hanno dimostrato di essere strumenti particolarmente duttili per ottenere risultati attesi “a tavolino”, essendo molto flessibili e aperti a vari assunti. I valori soglia fissati da agenzie pubbliche come il NICE inglese potrebbero addirittura agevolare le aziende e le società di consulenza a orientare i propri modelli, essendo il risultato favorevole da raggiungere noto a priori.10,11 Questo aspetto incoraggia probabilmente le aziende a sviluppare modelli stocastici “pre-confezionati” adattabili a più di un Paese semplicemente modificando dati epidemiologici e di costo. La presenza della sponsorizzazione è altamente predittiva di una conclusione positiva, con un margine di errore inferiore all’1%.
È obiettivamente difficile identificare una qualsiasi strategia efficace ai fini di limitare la manipolazione potenziale dei risultati di un modello, in contrasto con l’importanza cruciale nell’ambito dell’HTA, più ancora che in altre discipline, di salvaguardare competenza e trasparenza. Pienamente consci di questo limite insormontabile, almeno alcune precauzioni possono essere comunque suggerite alle riviste internazionali, per aiutare i lettori meno esperti a prendere coscienza della potenziale manipolazione dei risultati. Un primo ovvio suggerimento riguarda la piena dichiarazione del conflitto di interesse degli Autori nei ringraziamenti degli articoli, un problema che è già stato ampiamente dibattuto in letteratura.7,10,12 Ciononostante, abbiamo trovato esempi in tal senso preoccupanti nella nostra revisione: tredici articoli non hanno riportato alcuna dichiarazione e due, co-firmati da dipendenti di aziende farmaceutiche, hanno addirittura negato esplicitamente qualsiasi conflitto di interesse.13,14
È auspicabile, inoltre, che le riviste internazionali rafforzino le proprie capacità di controllo sui conflitti di interesse riguardanti le valutazioni economiche basate sui modelli, atteso che questi esercizi di stima sono così aperti ad assunti discrezionali. Ciò implica un’accurata politica di revisione critica degli articoli, da rafforzare attraverso maggiori competenze di carattere economico nelle riviste mediche (solamente il 28% degli articoli revisionati è stato pubblicato in riviste non mediche).
Un’ulteriore evidenza nettamente emersa è che ben due terzi degli articoli pubblicati sono sponsorizzati dalle aziende farmaceutiche, essendo il terzo rimanente apparentemente non sponsorizzato (66%) oppure finanziato da agenzie pubbliche come il NICE (34%). Sembrano quindi esserci tutte le condizioni per una maggiore produzione di studi indipendenti in questo campo e le autorità pubbliche delle varie nazioni dovrebbero incoraggiarli se realmente vogliono che l’HTA diventi uno strumento credibile di supporto del processo decisionale in sanità. L’attuale situazione ambigua dell’HTA nel nostro Paese può aiutare a comprendere gli inconvenienti indotti dall’assenza di una chiara e netta strategia. Sia le Autorità Centrali che Regionali hanno recentemente istituito Agenzie di HTA, partendo dal convincimento che si tratti dello strumento più appropriato per valutare le nuove tecnologie emergenti da inserire nel SSN. Il punto di debolezza principale in fase applicativa è però l’esiguità di risorse finanziarie pubbliche messe a disposizione, tale per cui molte agenzie stanno già rivolgendosi all’industria per ottenere ulteriori finanziamenti.15 Da parte nostra, continuiamo a rimanere convinti che la trasparenza possa essere raggiunta solamente se l’HTA verrà gestito e finanziato da autorità pubbliche o da istituti senza fini di lucro e in loro rappresentanza.
In conclusione, i risultati di questa revisione confermano che, anche nel campo della farmacoeconomia, il modo migliore di limitare i cosiddetti “fattori confondenti” è quello di distinguere chiaramente il ruolo del soggetto chiamato a valutare una qualsiasi tecnologia da quelli di coloro che le producono e/o le commercializzano.

 

Bibliografia

1     OECD. Health update. No. 7. July 2009. http://www.oecd,org/health/update (accessed July 16, 2009).
2     Banta HD, Andreasen PB. The political dimension in health care technology assessments programs. Int J Technol Assess Health Care 1990; 6:115-123.
3     Iglehart JK. Priorizing Comparative-Effectiveness Research – IOM Recommendations. N Engl J Med 2009; 361:325-327.
4     Conway PH, Clancy C. Comparative-Effectiveness Research — Impli-cations of the Federal Coordinating Council’s Report. N Engl J Med 2009; 361:328-330.
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9    Bala MV, Mauskopf JA. Optimal Assignment of Treatments to Health States Using a Markov Decision Model. An Introduction to Basic Concepts. Pharmacoeconomics 2006; 24(4):345-354.
10    Bell CM, Urbach DR, et al. Bias inpublished cost effectiveness studies: systematic review. BMJ 2006; 332:699-703.
11    Burls A, Sandercock J. How to make a compelling submission to NICE: tips for sponsoring organizations. BMJ 2003; 327:1446-1448.
12    Philips Z, Ginnelly L, et al. Review of guidelines for good practice in decision-analytic modelling in health technology assessment. Health Technol Assess 2004; 8:1-172.
13    Dong FB, Sorensen SW, et al. Cost Effectiveness of ACE Inhibitor Treatment for Patients with Type 1 Diabetes Mellitus. Pharmacoeco-nomics 2004; 22(15):1015-1027.
14    Gerkens S, Nechelput M, et al. A health economic model to assess the cost-effectiveness of PEG IFN α-2a and ribavirin in patients with mild chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2007; 14:523-536.
15    Garattini L, Casadei G. Health technology assessment: for whom the bell tolls? Eur J Health Econ 2008; 9(4):311-312.

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