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di Silvano Gallus,1 Giovanni Apolone 2
Rispondono: Anna Padula,3 Gianluigi Casadei,3 Nicola Motterlini,3 Livio Garattini 3

Parole chiave:

Farmacoeconomia

Dossier registrativi

Analisi dei costi

 

 

Abstract

In questo numero ospitiamo una lettera dei nostri colleghi Silvano Gallus e Giovanni Apolone, giunta in redazione a commento dell’articolo “Vaccinazione antinfluenzale in ambiente di lavoro: uno studio caso-controllo“,  pubblicato sull’ultimo numero di QF.  Trattasi di  un commento dettagliato e  puntuale  sui limiti  della nostra indagine,  a  cui cerchiamo  di replicare  (nei  limiti del  possibile)  in modo altrettanto esauriente, in qualità di Autori dell’articolo stesso.
Speriamo che i nostri lettori possano apprezzare questo esempio di “dialettica interna”, non solamente nella sostanza, a dimostrazione che ogni studio ha comunque e sempre dei limiti da tenere in considerazione, ma anche nello spirito di “libertà di vedute e democrazia interna” che da sempre caratterizza il nostro Istituto, secondo i dettami del nostro fondatore e Direttore.

 


 

1    Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica Dipartimento di Epidemiologia Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano
2     Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano
3    CESAV, Centro di Economia Sanitaria “Angelo e Angela Valenti”

 


 

 

LETTERA

Padula et al., 2010: “Vaccinazione antinfluenzale in ambiente di lavoro: uno studio caso-controllo”
Abbiamo letto con interesse l’articolo di Padula et al. [2010], relativo alla valutazione economica sull’estensione del vaccino antinfluenzale agli adulti in età lavorativa. Nello studio sono stati arruolati, tra il personale dell’Istituto Mario Negri, 104 individui che si sono volontariamente sottoposti alla vaccinazione antinfluenzale (soggetti esposti) all’inizio della stagione influenzale del 2008-2009. Questi sono stati appaiati per età e sesso con 104 individui che avevano scelto di non vaccinarsi (soggetti non esposti). I due gruppi di soggetti sono stati seguiti da Novembre 2008 ad Aprile 2009, al fine di registrare gli episodi di “influenza like illness” (ILI; outcome di studio). Il risultato principale dello studio è dato da un maggior numero di soggetti che ha manifestato un episodio di ILI tra coloro che si erano vaccinati (31%) rispetto ai soggetti non esposti a vaccinazione (20%). I confronti tra soggetti vaccinati e non in termini di numero di episodi di ILI, durata e gravità non hanno portato a differenze sostanziali. In generale, la perdita di giornate lavorative a causa degli episodi di ILI è stata superiore nei soggetti non vaccinati. Ciò ha portato ad un costo medio della somma di prestazioni sanitarie e dei costi indiretti dovuti alle assenze lavorative inferiore nel gruppo dei soggetti vaccinati. Le conclusioni del lavoro suggerivano che l’estensione del vaccino antinfluenzale agli adulti in età lavorativa appariva dubbia.
Riteniamo che alcune osservazioni riguardo al disegno di studio siano essenziali per l’interpretazione dei risultati e debbano pertanto essere considerate e discusse.
Prima di tutto è doveroso catalogare il disegno del presente studio: si tratta di uno studio epidemiologico osservazionale (e quindi non di intervento) e prospettico. Gli studi osservazionali si suddividono fondamentalmente in “studi caso-controllo” e “studi di coorte”, a seconda che la selezione dei gruppi di confronto sia effettuata in funzione delle patologia di interesse (malati/non malati, negli studi caso-controllo) o in funzione dell’esposizione (esposti/non esposti negli studi di coorte) [Valsecchi & La Vecchia, 1999]. E’ chiaro pertanto che il presente studio non può essere definito di tipo “caso-controllo”. Questi ultimi sono inoltre per definizione retrospettivi, poiché l’esposizione ai fattori di rischio non può essere successiva all’insorgenza della patologia di studio [Valsecchi & La Vecchia, 1999].
Diversamente, in uno studio di coorte due o più gruppi di soggetti vengono seguiti dall’esposizione all’outcome [Grimes & Shulz, 2002]. Nella sua forma più semplice, in uno studio di coorte viene comparata l’esperienza di un gruppo esposto ad un determinato fattore (nel nostro caso il gruppo dei vaccinati) con un altro gruppo non esposto allo stesso fattore [Grimes & Shulz, 2002]. Ne consegue che lo studio descritto da Padula et al. [2010] rappresenta un classico studio di coorte, con la peculiarità che i non esposti al vaccino antinfluenzale sono stati appaiati agli esposti per età e sesso.
Può sembrare solo una questione di forma, e non di sostanza. Del resto descrivere i “vaccinati” come “casi” e i “non vaccinati” come “controlli” può aiutare, soprattutto i lettori meno esperti, a meglio comprendere i risultati dello studio. Ciononostante, è molto importante catalogare correttamente il disegno di studio, per considerare e discutere le limitazioni proprie del tipo di studio proposto.
Probabilmente il più importante errore sistematico (bias) di cui bisogna tenere conto nel disegno di uno studio di coorte è il “bias di selezione”, definito in questo caso come l’errore dovuto a differenze sistematiche delle caratteristiche di coloro che partecipano tra gli esposti e coloro che partecipano tra i non esposti. Teoricamente il gruppo degli esposti e il gruppo dei non esposti dovrebbero essere simili in tutto eccetto che per l’esposizione di interesse, ma spesso in pratica non è così [Grimes & Shulz, 2002].
Nello studio di Padula et al. [2010], non essendo uno studio di intervento randomizzato, esiste il rischio che il gruppo dei vaccinati e quello dei non vaccinati, nonostante siano appaiati per sesso ed età, non siano confrontabili. E’ verosimile infatti che tra coloro che si sono volontariamente sottoposti alla vaccinazione all’inizio della stagione influenzale siano più frequenti soggetti maggiormente a rischio ILI rispetto ai soggetti che decidono di non vaccinarsi. E’ possibile pertanto che i vaccinati abbiano più frequentemente patologie croniche o disturbi concomitanti, che siano maggiormente avvezzi all’uso di farmaci, che abbiano fatto uso di vaccini antinfluenzali in precedenza [Davis et al., 2009], o, più semplicemente, che abbiano più frequentemente in famiglia figli piccoli o almeno una persona ad alto rischio di complicanze da influenza [Lu et al., 2008. Inoltre, altri fattori quali lo stato civile [Egede & Zheng, 2003], il nucleo familiare, o la regolare frequentazione di luoghi affollati (per esempio l’uso di treni o mezzi pubblici per gli spostamenti giornalieri) potrebbero essere differenti in chi decide di sottoporsi alla vaccinazione rispetto a chi preferisce non sottoporsi. Tutte queste caratteristiche devono essere considerate potenziali fattori confondenti (variabili contemporaneamente associate con l’outcome e l’esposizione in studio [Valsecchi & La Vecchia, 1999]). La mancanza di considerazione dei fattori confondenti nel disegno di studio o nell’analisi statistica può portare a conclusioni non valide (e in questo caso specifico, ad una sotto-stima dell’efficacia vaccinale).
Grimes e Shulz [2002] sostengono che la prima sfida di un ricercatore che conduce uno studio di coorte e che vuole pubblicare i propri dati è quella di convincere il direttore della rivista (e poi i lettori) che i gruppi di esposti e non esposti siano simili in tutto, eccetto per l’esposizione. La prima cosa da fare nel nostro caso risulta pertanto quella di confrontare i due gruppi, vaccinati e non vaccinati, rispetto a selezionati fattori potenzialmente confondenti, tra i quali per esempio patologie croniche, uso di farmaci, visite mediche, numero di ILI negli ultimi 2 anni, uso di vaccino antinfluenzale negli anni precedenti, numero dei componenti (a rischio complicanze da influenza) del nucleo familiare e numero di minori all’interno del nucleo familiare. Qualora la distribuzione degli esposti e non esposti in accordo con i succitati potenziali fattori confondenti dovesse essere simile, potremmo essere fiduciosi che i nostri dati non saranno viziati da bias di selezione maggiori. In caso contrario, sarebbe necessario affidarsi alla metodologia statistica per arginare errori di selezione in fase di analisi. Tramite analisi multivariata (usando per esempio modelli di regressione logistica multivariata) sarebbe infatti possibile ottenere stime di rischio relativo corrette (aggiustate) per i fattori confondenti. In ogni caso bisognerebbe comunque guardare ai risultati con una certa cautela, per l’eventuale effetto confondente di caratteristiche individuali non considerate nel disegno o nell’analisi dello studio.
Pur non entrando nel merito della qualità dei dati di outcome, è giusto fare notare che, essendo gli episodi di ILI auto-riportati, sono anch’essi soggetti a diverse forme di errore. Per esempio, un ricordo/riporto differenziale in vaccinati e non vaccinati potrebbe essere verosimile (recall bias). Per questo, gli outcome per studi di coorte dovrebbero essere il più possibile misurabili e oggettivi [Grimes & Shulz, 2003], e nel caso specifico di valutazione dell’efficacia del vaccino, definiti in una finestra temporale di osservazione adeguata.
Inoltre, la ridotta dimensione del campione, e la corrispondente limitata potenza statistica dello studio presente fa sì che i risultati su cui si basa la successiva valutazione economica non siano sufficientemente robusti. Per tale valutazione economica, un’adeguata stima della dimensione campionaria è pertanto necessaria per non correre il rischio di non osservare un effetto solo a causa di una potenza insufficiente a identificare e quantificare una differenza in realtà esistente.
E lecito quindi chiedersi se i risultati inattesi ottenuti siano attribuibili in parte o totalmente alle limitazioni del disegno di studio precedentemente descritte. Conseguentemente, per la valutazione negli adulti in età lavorativa del costo-efficacia della vaccinazione antinfluenzale, che ha importanti implicazioni economico-sanitarie, sarebbe preferibile affidarsi ai risultati dei pochi trial clinici randomizzati [Beran et al., 2009a; 2009b; Bridges et al. 2000], dove i bias (di selezione) sono ridotti ai minimi termini [Valsecchi & La Vecchia, 1999].
Purtroppo, gli studi di buona qualità finora condotti sull’efficacia del vaccino antinfluenzale sono pochi [Jefferson et al., 2010; Newall et al., 2009]. Una recente revisione sistematica della letteratura, accuratamente condotta dalla Cochrane Library, considerava l’argomento negli anziani [Jefferson et al., 2010]. Tale revisione aveva identificato solo 5 trial clinici randomizzati, di cui soltanto uno aveva esaminato vaccini attualmente disponibili, adempiendo in modo soddisfacente ai criteri di qualità dei trial clinici [Govaert et al., 1994]. Nonostante siano stati identificati ben 51 studi prospettici e 12 studi caso-controllo sull’efficacia dei vaccini, data la verosimile presenza di bias che rendevano difficile l’interpretazione dei risultati e potenzialmente fuorviante ogni conclusione, Jefferson e colleghi non sono stati in grado di stabilire una chiara evidenza sull’efficacia dei vaccini antinfluenzali negli anziani [Jefferson et al., 2010]. Gli Autori concludevano che, per chiarire l’efficacia della vaccinazione, era necessaria la conduzione di un grande trial clinico randomizzato, controllato con placebo, duraturo e indipendente. Ciò però, almeno per gli anziani, si scontra con questioni etiche, viste la raccomandazioni internazionali sulla vaccinazione antinfluenzale [Jefferson et al., 2010].
Data la carenza di dati di buona qualità e di studi attendibili sull’argomento in letteratura, soprattutto negli adulti in età lavorativa, i dati dello studio presentato da Padula et al. [2010] risultano interessanti. Come sfruttare pertanto al meglio questi dati? Suggeriamo due possibilità:
Utilizzare i dati relativi alle caratteristiche anagrafiche, socio-demografiche e cliniche (qualora già disponibili, o recuperando retrospettivamente le informazioni) dell’intera coorte di esposti e non esposti (non solo i dati analizzati in Padula et al. [2010]) per capire quali fattori determinano la decisione di sottoporsi alla vaccinazione. Tale studio sarebbe originale, vista la carenza di studi che si sono occupati di questo aspetto [Davis et al., 2009; Lu et al., 2008; Ompad et al., 2006; Payaprom et al., 2010]. I risultati di tale studio consentirebbero di aiutare a delineare il disegno di futuri studi prospettici, permettendo di definire per esempio i criteri di eleggibilità dei partecipanti.
Analizzare lo studio utilizzando modelli di analisi multivariate, come precedentemente spiegato. Solo una parte dei reali fattori confondenti saranno considerati, pertanto i limiti dello studio dovranno essere discussi e i risultati dello studio dovranno comunque essere interpretati con cautela [von Elm et al., 2007].

 

 


Bibliografia

 

1    Beran J, Vesikari T, Wertzova V, Karvonen A, Honegr K, Lindblad N, Van Belle P, Peeters M, Innis BL, Devaster JM. Efficacy of inactivated split-virus influenza vaccine against culture-confirmed influenza in healthy adults: a prospective, randomized, placebo-controlled trial. J Infect Dis 2009a; 200:1861-9.
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3    Bridges CB, Thompson WW, Meltzer MI, Reeve GR, Talamonti WJ, Cox NJ, Lilac HA, Hall H, Klimov A, Fukuda K. Effectiveness and cost-benefit of influenza vaccination of healthy working adults: A randomized controlled trial. JAMA 2000;284:1655-63.
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7    Grimes DA, Schulz KF. Cohort studies: marching towards outcomes. Lancet 2002; 359:341-5.
8    Jefferson T, Di Pietrantonj C, Al-Ansary LA, Ferroni E, Thorning S, Thomas RE. Vaccines for preventing influenza in the elderly. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Feb 17;2:CD004876.
9    Newall AT, Kelly H, Harsley S, Scuffham PA. Cost effectiveness of influenza vaccination in older adults: a critical review of economic evaluations for the 50- to 64-year age group. Pharmacoeco-nomics 2009;27:439-50.
10    Lu P, Bridges CB, Euler GL, Singleton JA. Influenza vaccination of recommended adult populations, U.S., 1989-2005. Vaccine 2008;26:1786-93.
11    Ompad DC, Galea S, Vlahov D. Distribution of influenza vaccine to high-risk groups. Epidemiol Rev 2006;28:54-70.
12    Padula A, Casadei G, Motterlini N, Garattini L. Vaccinazione antinfluenzale in ambiente di lavoro: uno studio caso-controllo. Quaderni di Farmacoeconomia 2010;11:9-15.
13    Payaprom Y, Bennett P, Burnard P, Alabaster E, Tantipong H. Understandings of influenza and influenza vaccination among high-risk urban dwelling Thai adults: a qualitative study. J Public Health (Oxf) 2010;32:26-31.
14    Valsecchi MG, La Vecchia C. Epidemiologia e metodologia epidemiologica clinica. Edito da Accademia Nazionale di Medicina, Genova, 1999.
15    von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP; STROBE Initiative. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. BMJ 2007;335:806-8.


 

 

RISPOSTA

La lettera di Gallus e Apolone solleva numerosi interessanti quesiti che ci permettono di approfondire ulteriormente la discussione sul nostro articolo.
Senza entrare oltre il dovuto nel merito dell’esistenza o meno in banche dati di studi caso-controllo prospettici (anche se a noi risulta vengano riconosciuti dall’OMS1 e siano rintracciabili ben 139 citazioni eseguendo in Pubmed una ricerca con “prospective case-control study[Title]”), riconosciamo di aver commesso un errore formale di definizione nel descrivere l’analisi come “caso-controllo”, avendo selezionato i due gruppi utilizzando un trattamento (l’esposizione al vaccino antinfluenzale) come fattore discriminante, al posto della comparsa dell’evento clinico oggetto di studio (Influenza Like-Illness, ILI). Trattasi quindi di uno “studio di coorte” prospettico, come correttamente indicato dai Colleghi, il che ci impone anche un cambiamento del titolo dell’articolo (vedi errata corrige).
Conseguentemente, ci sembra doveroso riportare i risultati dell’analisi statistica inizialmente condotta sulla popolazione globale (237 soggetti) e non citata nell’articolo. Tale analisi stimava il rischio di avere un episodio ILI nei vaccinati 1,47 volte maggiore rispetto a quello dei non vaccinati (IC95%; 0,82-2,66; p=0,197); inoltre, la regressione logistica aggiustata per sesso ed età aveva confermato il maggior rischio di ILI nei soggetti vaccinati (1,44; IC95% 0,80-2,62; p=0,227), comunque risultato statisticamente non significativo. Opportuno quindi precisare che questa analisi, condotta di fatto sulla “coorte” di soggetti arruolati, aveva fornito risultati del tutto sovrapponibili a quelli pubblicati nell’articolo.
Al fine di verificare l’eventuale variazione dei risultati, ci è sembrato comunque opportuno ricondurre un’ulteriore analisi riclassificando “casi” e “controlli” in base alla comparsa dell’evento clinico in studio (ILI), considerando quindi la vaccinazione come semplice fattore di esposizione. Sono stati definiti “casi” tutti i soggetti che hanno dichiarato almeno un episodio ILI durante la stagione influenzale, “controlli” tutti quelli per i quali non si è manifestato alcun episodio ILI. Sulla base di questa nuova classificazione, dei 237 soggetti inizialmente arruolati nello studio, 61 sono stati identificati come casi e 176 come controlli. Per rendere omogenee le caratteristiche dei due gruppi, abbiamo associato ad ogni caso due controlli dello stesso sesso e appartenenti alla stessa fascia d’età; sono stati così inclusi nella nuova analisi 180 soggetti (60 casi e 120 controlli), mentre i restanti 57 colleghi sono stati esclusi da questa “controanalisi” poiché non è stato possibile eseguire un “appaiamento” che rispondesse ai criteri fissati. L’OR (1,5; IC95% 0,73-2,58; p=0,205), sebbene sia risultato statisticamente non significativo, indica che la vaccinazione si comporterebbe addirittura come “fattore di rischio”, dal momento che i soggetti vaccinati manifestano più frequentemente ILI di quelli non vaccinati, confermando quanto emerso nell’elaborazione contenuta nella pubblicazione e anche nell’analisi completa di coorte (vedi punto precedente).
Riguardo alla questione circa la presenza di un possibile bias di selezione, va ricordato che i soggetti partecipanti allo studio rappresentano di fatto una “popolazione”, e non un “campione” ottenuto da una procedura di selezione. Infatti, sono stati arruolati tutti i lavoratori dell’Istituto che hanno fornito il proprio consenso per la raccolta dei dati; inoltre, anche i successivi “abbinamenti” per sesso e classi di età sono stati effettuati in modo casuale. Pienamente consci del limite costituito da un’analisi effettuata su un ambiente lavorativo così ristretto e peculiare, lo abbiamo puntualmente segnalato nel testo, sottolineando che un istituto di ricerca non può essere considerato una realtà occupazionale rappresentativa e, pertanto, i risultati ottenuti analizzando una popolazione così singolare non sono necessariamente estendibili a tutte le categorie di lavoratori.
Anche i suggerimenti in merito alla necessità di considerare la presenza di fattori confondenti e di eseguire un’analisi multivariata per correggere l’effetto di tali fattori sui risultati finali sono sicuramente validi. Dobbiamo altresì precisare che non abbiamo volutamente raccolto variabili come le patologie croniche concomitanti, lo stato civile, la composizione del nucleo familiare e l’uso dei mezzi pubblici, in quanto giudicati non indispensabili per l’obiettivo principale dello studio, tenendo conto anche dei problemi di privacy che “dati sensibili” come questi (soprattutto quelli sullo stato di salute) avrebbero potuto sollevare. Il nostro scopo non era quello di valutare l’efficacia clinica del vaccino antinfluenzale, ma più semplicemente il consumo di risorse associato agli episodi ILI, al fine di confrontare i costi medi di un paziente vaccinato e non. In particolare, le giornate di lavoro perse a causa di episodi ILI rappresentavano l’outcome più importante; per questa ragione è stata scelta una popolazione di lavoratori, e non la popolazione generale. Il maggior numero di episodi ILI nel gruppo dei vaccinati (seppur statisticamente non significativo) va comunque considerato un risultato inatteso, mentre quello di un maggior numero di giorni di assenza lavorativa causati da ILI nel gruppo dei soggetti non vaccinati (ancorché non significativo anche in questo caso) è in linea con le attese dello studio.
Incuriositi dal risultato e “spronati” dai commenti dei colleghi, abbiamo condotto un’analisi supplementare (non presente nell’articolo) per valutare il ruolo professionale dei partecipanti: è emerso che il 90% dei soggetti vaccinati erano ricercatori contro il 56% dei non vaccinati (p<0,01), riscontrando quindi che un ruolo di maggiore responsabilità e motivazione potrebbe aumentare la propensione al lavoro e così spiegando l’apparente contraddizione fra incidenze ILI e assenze dal luogo di lavoro registrata nei due gruppi.
Concordiamo pienamente sulla documentata2,3,4 difficoltà di identificare un’infezione sostenuta dal virus dell’influenza in base ai soli sintomi clinici tipici della ILI: i casi di ILI sono solitamente di gran lunga superiori a quelli di influenza stagionale, essendo i sintomi della sindrome influenzale comuni a molte altre infezioni virali. Pur essendo l’ILI giudicata pressoché unanimemente un parametro grossolano per valutare l’efficacia del vaccino antinfluenzale, resta tuttavia ancora il più utilizzato, in quanto l’influenza testata in laboratorio risulta comunque di difficile rilevazione nell’assistenza territoriale e oltretutto assai costosa.5 L’ILI risulta quindi tuttora diffusamente impiegata come outcome di efficacia nei trial clinici6 e nelle valutazione economiche5,7-10, nonché nella sorveglianza epidemiologica stessa.11 Tuttavia, è altrettanto doveroso ricordare come valutazioni altrettanto soggettive siano comuni a molti altri strumenti d’indagine in campo clinico-epidemiologico, dai questionari di valutazione della qualità della vita alle scale VAS per misurare il dolore, tanto per citare le prime che ci vengono alla mente.
Alla luce della composizione quali-quantitativa del campione analizzato, è indubbio che le conclusioni esposte nel testo sembrerebbero azzardate, anche perché derivanti da risultati statisticamente non significativi. Va però segnalato, a beneficio dei colleghi, che tali conclusioni si fondano anche sui risultati di due nostri lavori precedenti sull’estensione della vaccinazione antinfluenzale  ai soggetti di  età compresa  tra  50  e 64 anni,12,13 sempre  pubblicati su QF  e quindi  citati  molto  sinteticamente  nel  testo  del terzo articolo, onde  evitare diffuse ripetizioni ai lettori più attenti della nostra rivista.                                                                                            Concludendo, la nostra esperienza complessiva ci porta a pensare che l’estensione della copertura vaccinale ai lavoratori sani senza rischio di complicazioni sia una questione più di economia del lavoro che di sanità pubblica. Considerando il notevole investimento aggiuntivo che il SSN dovrebbe sostenere e il rilievo dei costi indiretti imputabili alle perdite di produttività dovute a ILI, non possiamo che confermare quanto incerta sia l’opportunità di estendere la copertura pubblica a questa categoria di individui, lasciando piuttosto la decisione in merito ai datori di lavoro. Proprio a completamento di tutto il ciclo di ricerca condotto su questa vaccinazione, ci sembra interessante segnalare che il CESAV sta approntando un manoscritto in inglese da sottoporre a pubblicazione, in cui riassumiamo tutto quanto fin qui effettuato al fine di trarre delle indicazioni di politica sanitaria potenzialmente interessanti a livello europeo. In questa prospettiva, i commenti dei colleghi ci sono sicuramente serviti da stimolo nel rivedere criticamente i contenuti, ferma restando la nostra piena responsabilità per quanto scritto nei nostri articoli… errori inclusi!

 

 


Bibliografia

 

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10    Aballéa S, De Juanes JR, et al. The cost-effectiveness of influenza vaccination for adults aged 50 to 64 years: a model-based analysis for Spain. Vaccine 2007; 25:6900-6910.
11    http://www.iss.it/binary/iflu/cont/Prot10.pdf
12    De Compadri P, Koleva D, Garattini L. Revisione critica della valutazioni economiche sull’estensione del vaccino antinfluenzale alla fascia di età 50-64 anni. Quaderni di Farmacoeconomia 2009; 8:7-15.
13    De Compadri P, Koleva D, Garattini L. Analisi costo-beneficio del vaccino anti-influenzale per soggetti di età compresa tra 50 e 64 anni: un tentativo di stima a livello nazionale . Quaderni di Farmacoeconomia 2009; 9:9-18.

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