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di Paola De Compadri,1 Daniela Koleva,1 Alessandra Mangia,2 Nicola Motterlini,1 Livio Garattini1

 

Parole chiave:

Virus epatite C,

Analisi costo minimizzazione,

Peginterferone alfa-2b e di ribavirina

 

 

Abstract

Obiettivi. La presente valutazione economica si propone di confrontare le terapie a 12 e a 24 settimane, delle combinazioni di peginterferone alfa 2b+ribavirina relativamente ai genotipi 2 e 3 del virus da epatite C (HCV). L’accorciamento della durata della terapia antivirale può avere ricadute importanti in termini di costi e di eventi avversi.

Metodi. Le evidenze di efficacia sono basate sui risultati di uno studio clinico multicentrico controllato e randomizzato condotto in Italia, in cui si è evidenziato che, al controllo svolto alla quarta settimana, il ciclo di terapia più breve è parimenti efficace a quello di 24 settimane per i pazienti affetti dai genotipi 2 e 3 del HCV. E’ stata quindi effettuata un’analisi di minimizzazione dei costi, eseguita secondo la prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Pertanto, sono stati considerati unicamente i costi sanitari (farmaci, visite mediche, test diagnostici, ricoveri). Le attività sanitarie sono state stimate con il contributo dei principali investigatori dello studio clinico e monetizzate applicando le tariffe e i prezzi applicati dal SSN.

Risultati. Il costo totale medio per paziente è stato stimato in € 9.785 per il gruppo standard e € 7.508 per quello a durata variabile. L’analisi di sensibilità ha confermato la solidità dei risultati di riferimento.

Conclusioni. Il presente studio rafforza l’ipotesi che il regime a durata variabile possa essere raccomandato come utilizzo efficiente di risorse per i pazienti dal punto di vista del SSN.

 


 

1    CESAV, Centro di Economia Sanitaria “Angelo e Angela Valenti”
2    Ospedale “Casa Sollievo della Sofferenza”, IRCCS, San Giovanni Rotondo

 


 

Introduzione

L’epatite C cronica rappresenta la prima causa di trapianto di fegato nei Paesi sviluppati. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), circa 180 milioni di soggetti al mondo sono affetti da epatite virale C cronica, 130 milioni dei quali sono a rischio di sviluppare cirrosi e/o cancro al fegato.1 Conformemente alle ultime stime disponibili, riferite al 1999,2 3-4 milioni di nuovi casi vengono registrati ogni anno a livello mondiale, il 70% dei quali rischia di sviluppare epatiti croniche. La prevalenza in Europa corrisponde a 1,03% (approssimativamente 8,9 milioni di persone), ma questa cifra potrebbe essere aumentata nel corso degli ultimi dieci anni.3,4
L’infezione da HCV può essere asintomatica o paucisintomatica nel 90% dei casi. Il sistema immunitario è incapace di eliminare il virus nel 50-80% dei casi, così la malattia diventa cronica, consentendo lo sviluppo di manifestazioni extraepatiche quali vasculiti, crioglobulinemie miste o glomerulonefriti.1,2,5
I pazienti presentano normalmente transaminasi alte, anche se la malattia non viene spesso riconosciuta nemmeno nella fase cronica. E’ stato stimato che la malattia viene diagnosticata a non più del 50% di persone affette da HCV nella maggior parte dei Paesi sviluppati, due terzi dei quali necessitano di trattamenti antivirali.1,2,4,6
Molti vaccini sono attualmente in fase di sviluppo, ma, fino a quando non diventeranno disponibili, devono essere prese delle precauzioni per evitare infezioni (ad esempio esami del sangue e di donatori di organi, inattivazione dei virus nei plasma derivati, controllo delle infezioni nei servizi sanitari) e il trattamento di pazienti infetti è l’unico modo per limitare la diffusione di virus.
Esistono almeno sei genotipi di HCV caratterizzati da sequenze nucleotidiche diverse. Le loro principali differenze cliniche consistono nella risposta al trattamento antivirale:7 i pazienti infetti da genotipi 1 o 4 rispondono in modo più limitato rispetto a quelli con i genotipi 2 e 3;8 di conseguenza, dosi differenti di trattamento antivirale vengono richieste in base al genotipo virale.
L’interferone pegilato e la ribavirina rappresentano attualmente il trattamento standard per i pazienti affetti da epatite virale C cronica. Sulla base delle attuali linee guida,9 la terapia combinata è richiesta a 48 settimane per i genotipi 1 e 4, a 24 settimane per i genotipi 2 e 3. Complessivamente, la combinazione peginterferone e ribavirina è efficace in circa il 50% dei pazienti: >80% per genotipi 2 e 3, e 46% per genotipi 1 e 4.8,10,11,12
La presente valutazione economica confronta il trattamento combinato a 12 e 24 settimane di peginterferone alfa-2b e ribavirina per i genotipi 2 e 3 del HCV. Siccome la combinazione del trattamento con peginterferone e ribavirina è costosa e non sempre ben tollerata, la riduzione del periodo della terapia antivirale con questi due farmaci è rilevante in termini di eventi avversi e di costi. Molto studi hanno tentato di valutare la riduzione del trattamento per i pazienti affetti da HCV con genotipi 2 e 3,13,14,15,16,17 ma tutti presentavano dei limiti evidenti. Il primo studio di un certo rilievo è costituito da una sperimentazione clinica controllata randomizzata e multicentrica condotta in Italia,18 studio alla base di questa valutazione economica.


Materiali e Metodi

Efficacia
L’evidenza clinica si è basata sul già citato studio condotto in Italia,18 da cui è emerso che, al controllo svolto alla quarta settimana, l’efficacia del ciclo di terapia più breve con peginterferone alfa-2b e ribavirina (12 settimane) è equivalente a quella a 24 settimane per i pazienti affetti da HCV con genotipi 2 e 3.
Lo studio consisteva in un trial di non inferiorità mirato a comparare le strategie standard e di durata variabile. Visto che difficilmente il gruppo standard avrebbe potuto fornire informazioni interessanti e solo quello con il trattamento variabile era oggetto di ricerca, è stato stimato un tasso di randomizzazione 3:1 a favore del gruppo variabile.
La randomizzazione è stata svolta a livello centrale, senza stratificazioni in relazione al genotipo e utilizzando un metodo permuted-block.
I 283 pazienti che hanno partecipato al RCCT sono stati assegnati a due gruppi: 70 al gruppo di trattamento standard (24 settimane) e 213 al gruppo a durata variabile, dipendendo la durata dalla risposta virologica alla quarta settimana. I pazienti che risultavano HCV RNA negativi alla quarta settimana sono stati trattati complessivamente per 12 settimane, mentre quelli ancora positivi alla quarta settimana hanno proseguito la consueta terapia combinata per 24 settimane. Pertanto, il gruppo a durata variabile comprendeva due sottogruppi: 133 pazienti HCV RNA - negativi e 80 HCV RNA - positivi alla quarta settimana. Le principali caratteristiche (età, sesso, genotipo di HCV, livelli di HCV RNA) dei pazienti sono risultati non significativamente differenti (p<0.05) nei due gruppi.
L’endpoint di efficacia è stato misurato in termini di risposta virologica sostenuta (cioè HCV RNA non rilevabile 24 settimane dopo la fine del trattamento): 76% (53/70 pazienti) nel gruppo standard e 77% (164/213 pazienti) nel gruppo variabile.
Le ricadute sono state leggermente più frequenti nel gruppo variabile e gli effetti collaterali più numerosi nel gruppo standard (p=0.049). I risultati ottenuti confermano la sostanziale equivalenza terapeutica dei due regimi.

Disegno dello studio
Alla luce dei risultati di equivalenza di cui sopra, è stata svolta un’analisi di minimizzazione dei costi. L’analisi è stata eseguita secondo la prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN); pertanto sono stati considerati unicamente i costi sanitari.
Il percorso diagnostico terapeutico riferito al protocollo dello studio è rappresentato in Figura 1. Sono state richieste informazioni aggiuntive agli autori principali del RCCT per calcolare il consumo di risorse dei due gruppi. Successivamente è stato calcolato il costo medio per paziente di ciascun gruppo.
L’orizzonte temporale complessivo dello studio, includendo gli ulteriori trattamenti dovuti alle ricadute, è stato di 18 mesi per i pazienti trattati nel gruppo delle 12 settimane, di 21 mesi per quelli trattati a 24 settimane.

Consumo di risorse
Durante il trial, i pazienti hanno ricevuto i seguenti trattamenti per 12 o 24 settimane: (i) peginterferone alfa-2b 1.0 µg/kg per settimana (peso medio 69 kg) + (ii) ribavirina 1000 mg/giorno per pazienti con peso fino a 75 kg o 1200 mg/giorno per pazienti di peso superiore.
E’ stato ipotizzato un programma terapeutico e diagnostico settimanale derivato dal protocollo clinico per stimare il consumo di risorse (Tabella 1). Al reclutamento (T0), tutti i pazienti sono stati sottoposti a consulto oftalmologico e psichiatrico prima della degenza in ospedale; una volta ricoverati, hanno effettuato diversi test diagnostici di laboratorio (Gruppo Standard in Tabella 1). Due settimane dopo (T2) ogni paziente aveva completato gli esami del sangue e una visita gastroenterologica, dopodiché, alla fine del mese di terapia, sono stati eseguiti ulteriori test di laboratorio (Gruppo variabile a 12 settimane in Tabella 1) e successivamente da una visita medica (T4). Le procedure a T4  venivano ripetute alla fine del secondo (T8)  e del terzo (T12) mese. A questo stadio, i 133 pazienti inclusi nel gruppo della terapia a 12 settimane hanno concluso il proprio ciclo e iniziato un periodo di osservazione di 6 mesi.
I pazienti del gruppo a 24 settimane (cioè 70 del gruppo standard più 80 del gruppo variabile positivo alla quarta settimana) hanno ripetuto i test di laboratorio (Gruppo variabile a 12 settimane) e visita medica, analogamente all’altro gruppo, alla fine del quarto (T16), quinto (T20) e sesto mese (T24). Dopo sei mesi questi pazienti hanno concluso la loro terapia e hanno iniziato il monitoraggio (per 6 mesi).
Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a visita medica e gli stessi test diagnostici sono stati effettuati alla fine di ciascun mese (Gruppo variabile a 24 settimane in Tabella 1). Sono stati inclusi i costi per il trattamento degli eventi avversi (depressione, disfunzione della tiroide, anemia e neutropenia), nonché quelli relativi alle ricadute.
La depressione e la disfunzione della tiroide si sono verificate in 27 pazienti, 8 dei quali trattati per 12 settimane e 19 per 24 settimane (9 nel gruppo standard e 10 nel gruppo di trattamento a durata variabile).
Il verificarsi di anemia e di leucopenia hanno richiesto una riduzione delle dosi di ribavirina e peginterferone per 15 pazienti nel gruppo a durata variabile (5 per quelli a 12 settimane e 10 per quelli a 24 settimane) e 8 pazienti nel gruppo di durata standard; di conseguenza, i costi di tali effetti collaterali sono stati stimati unicamente come riduzione del costo del farmaco.
Nel gruppo a durata variabile, 5 pazienti (1 trattato per 12 settimane e 4 per 24 settimane) si sono ritirati dallo studio a causa di effetti collaterali; nel gruppo a durata standard 4 pazienti non hanno completato il trattamento a causa della scarsa osservanza delle procedure o per effetti collaterali. Questi pazienti non sono stati esclusi dalle analisi di costo in quanto l’approccio adottato è stato quello di intention to treat.
Partendo dalla prima visita diagnostica (T4), depressione, anemia e neutropenia sono state curate fino alla fine del trattamento (12 o 24 settimane), mentre le disfunzioni tiroidee sono state trattate in tutti i gruppi con ormoni tiroidei per tutta la durata dello studio, visto che questa disfunzione iatrogena diviene purtroppo cronica. La depressione è stata trattata con farmaci antidepressivi (paroxetina). Tutti i pazienti recidivanti (2 nel gruppo standard e 16 nel gruppo variabile, di cui 13 trattati per 12 e 3 per 24 settimane) hanno ripetuto il trattamento per 24 settimane, includendo le relative procedure diagnostiche, i test di laboratorio e sei mesi di osservazione. Si è supposto che il nuovo trattamento per i soggetti recidivanti sia iniziato all’inizio del quarto mese di osservazione (T28 per 12 settimane e T40  per 24 settimane di trattamento).    

Costi unitari
Le visite specialistiche e i test di laboratorio sono stati monetizzati utilizzando le tariffe ambulatoriali del SSN, i ricoveri ospedalieri applicando il sistema tariffario dei DRG e i farmaci utilizzando i prezzi del Prontuario Farmaceutico Nazionale (PFN) (Tabella 2). Sia le tariffe sia i prezzi sono stati riferiti all’anno del trial (2003).

Analisi di sensibilità
E’ stata condotta un’analisi di sensibilità per verificare la solidità dei risultati.19 Al fine di valutare gli effetti sui risultati finali,20 i costi unitari di visite specialistiche, test diagnostici, farmaci e ospedalizzazioni sono stati fatti variare simultaneamente con intervalli ±10%, ±20% e ±50%.


Risultati

La Tabella 3 mostra il costo medio totale per gruppo, con la suddivisione anche dei costi per le ricadute.
Il costo medio complessivo per paziente è stato stimato in € 9.785 per il gruppo standard e € 7.508 per il gruppo variabile. La terapia combinata di peginterferone e ribavirina è stata di gran lunga la componente maggiore, risultando superiore all’80% del costo totale in entrambi i regimi. Il costo medio delle ricadute è risultato più basso nel gruppo standard rispetto a quello di durata variabile; i pazienti trattati con successo hanno costituito più del 90% dei costi in entrambi i gruppi.
L’analisi di sensibilità ha confermato la robustezza dei risultati basali (Tabella 4).


Discussione

E’ stata svolta una valutazione economica basata sui risultati di uno studio clinico multicentrico, controllato e randomizzato condotto in Italia su un campione rappresentativo di pazienti affetto da HCV con genotipi 2 o 3, le cui conclusioni supportavano una sostanziale equivalenza fra i due regimi della stessa terapia combinata che mirava all’eradicazione del HCV in pazienti cronici.
Il maggior limite dello studio è che il consumo di risorse non è stato ricavato dalle cartelle cliniche dei pazienti arruolati nel trial, in quanto il comitato scientifico non aveva programmato una valutazione economica nel protocollo dello studio. Per stimare i costi, la raccolta dati durante lo studio clinico è sempre preferibile rispetto a una stima retrospettiva, come è stato invece necessario fare in questo caso. Peraltro, i nostri risultati dovrebbero essere basati su approssimazioni affidabili di dati reali, in quanto le stime sono state eseguite da uno dei principali autori del trial. Inoltre, la terapia combinata ricavata direttamente dal trial, è risultata di gran lunga la componente di costo prevalente in entrambi i gruppi. Un altro limite è rappresentato dal fatto che i costi dei test medici e diagnostici potrebbero essere stati sovrastimati rispetto alla pratica clinica ordinaria, visto che i pazienti sono stati monitorati probabilmente in modo più sistematico, al fine di valutare il programma sperimentale. Tuttavia, essendo stata stimata una proporzione insignificante (inferiore al 10% del totale) per i costi delle visite mediche e dei test diagnostici, tale sovrastima dovrebbe aver influenzato solo marginalmente i risultati finali.
I risultati, sfortunatamente, non sono confrontabili con quelli di altri studi, dato che le valutazioni economiche su peginterferone alfa presenti in letteratura sono tutte impostate su confronti con altri principi attivi.21,22,23
Questo studio ha identificato il gruppo variabile come un’alternativa efficiente rispetto al gruppo standard, anche dopo aver testato la robustezza dei risultati basali con un’analisi di sensibilità. Siccome la terapia combinata è risultata di gran lunga la componente di costo più rilevante, vale la pena notare che la dose settimanale di 1.0 µg/kg di peginterferone alfa-2b utilizzato nello studio clinico multicentrico è più ridotta di quella standard pari a 1.5 µg/kg per settimana. Infatti, era già stato dimostrato che la dose più bassa è efficace tanto quanto 1.5 µg/kg nei pazienti affetti dai genotipi 2 e 3 nello studio registrativo originale del trattamento combinato peginterferone e ribavirina.11 Qualora fosse stata adottata la dose standard, come Dalgard et al. fecero in uno studio pilota norvegese,17 i risparmi avrebbero potuto essere ancora maggiori per il gruppo di trattamento a programma variabile.
Sebbene la durata della terapia sia una questione ancora aperta,24 le evidenze attuali che sostengono il trattamento più breve dopo la risposta virologica rapida appaiono abbastanza solide.25 La risposta virologica rapida alla quarta settimana rappresenta la base per la decisione medica di adottare il programma di 12 settimane al posto del regime tradizionale a 24 settimane. Per aumentare il tasso di negatività (cioè il tasso dei rispondenti) del trattamento a durata variabile, i medici dovrebbero selezionare i pazienti in accordo alle caratteristiche predittive della risposta (ad esempio, basso punteggio relativo alla fibrosi26 o giovane età per il genotipo 1 nel trattamento breve,27) un aspetto che andrebbe acclarato con un’ulteriore ricerca confermativa mirata a individuare il trattamento individuale più adatto nei pazienti affetti da HCV. Siccome il risparmio complessivo per paziente in caso di negatività è stato stimato in € 2.277 nel gruppo variabile (costo a 24 settimane meno costo a 12 settimane), una strategia ordinaria con un obiettivo prefissato potrebbe condurre a risparmi consistenti dal punto di vista delle autorità sanitarie.
In conclusione, questo studio ha dimostrato come il costo complessivo per la gestione dei pazienti affetti dai genotipi 2 e 3 del HCV con ciclo breve di terapia (12 settimane) peginterferone alfa-2b e ribavirina sia mediamente inferiore rispetto a quello relativo al ciclo standard a 24 settimane, recidive incluse. Pertanto, il regime a durata variabile può essere raccomandato come modalità efficiente di utilizzo delle risorse all’interno del SSN.

 

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