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di Paola De Compadri,1 Michela Cerzani,1 Alberto Zaniboni,2 Livio Garattini1

 

Parole chiave:

CCR

Review

Valutazione economica

 

 

Abstract

Abstract  L’obiettivo dello studio è valutare lo “stato dell’arte” della letteratura internazionale relativa ai trattamenti farmacologici del Cancro al Colon Retto (CCR).
Le Valutazioni Economiche (VE) sono state individuate attraverso una ricerca nelle banche dati Embase, Medline e nel database interno del CESAV, utilizzando le seguenti parole chiave: “cancro colon-rettale”, “costi”, “valutazione economica”.
Dall’analisi dei Clinical Trials (CTs) utilizzati come fonte di efficacia, nove studi sono risultati randomizzati e multicentrici, due studi (fase II) sono stati randomizzati.
La tecnica di VE più utilizzata è risultata quella dell’Analisi Costo Conseguenze (ACC). Il punto di vista dell’analisi è stato in modo predominante quello del terzo pagante. In quattro casi, il campione utilizzato per la rilevazione delle risorse è coinciso con quello del CT di riferimento, in tre si è trattato di un campione diverso, solo in uno studio sono state interamente dedotte dalla letteratura e dall’opinione di esperti. In nessuna VE, le risorse consumate sono state riportate dettagliatamente. Cinque studi su otto hanno esplicitamente dichiarato di essere stati sponsorizzati da un’azienda farmaceutica.
L’analisi ha permesso di evidenziare come gli studi abbiano prevalentemente basato l’evidenza di efficacia su CTs condotti con criteri sufficientemente rigorosi, mentre l’analisi economica è apparsa lacunosa e poco trasparente nella maggior parte dei casi.

 


 

1    CESAV, Centro di Economia Sanitaria Istituto Mario Negri, Ranica (BG)
2    Casa di cura “Poliambulanza”, Reparto di Oncologia, Brescia

 


 

Si definiscono Valutazioni Economiche Complete (VEC) gli studi che confrontano due o più tecnologie sanitarie in termini di risultati clinici ed economici;1 alla luce del numero crescente di studi pubblicati, la loro importanza sembra in continuo aumento, nonostante i limiti metodologici che tuttora le caratterizzano.2,3,4,5 Anche in Italia, in base alla legge 326 del novembre 2003 (Art. 48 comma 5d),6 le decisioni legislative inerenti prezzo e rimborso di nuovi farmaci dovrebbero tenere conto dei risultati delle VEC. In particolare, in caso di immissione di nuovi farmaci che rivendichino un vantaggio terapeutico aggiuntivo per ottenere un premium price, l'Art. 48 prevede la presentazione di una specifica valutazione costo-efficacia, la quale assuma come termini di confronto il prezzo di riferimento della relativa categoria terapeutica e il costo comparativo di farmaci con le stesse indicazioni terapeutiche; peraltro, nessun premium price è mai stato ufficialmente riconosciuto ad oggi.
La categoria delle VEC racchiude in realtà varie tecniche che si distinguono fra loro per le diverse modalità con cui viene valutata l'efficacia. Nel caso in cui venga dimostrata (o spesso semplicemente assunta) l'equivalenza tra principi attivi, si applica l'Analisi di Minimizzazione dei Costi (AMC), la tecnica più elementare poiché si focalizza sui soli costi delle terapie confrontate. Altrettanto semplice nella sostanza è l'applicazione dell'Analisi Costo Conseguenze (ACC), in quanto l'efficacia viene semplicemente descritta, ma non rapportata ai costi per calcolare un indice quantitativo. Più complessa risulta l'interpretazione di informazioni ottenute tramite l'Analisi Costo Efficacia (ACE) e l'Analisi Costo Utilità (ACU), tecniche in cui l'efficacia viene valutata, rispettivamente, in unità naturali (ad esempio, anni di vita salvati) e qualità della vita (tipicamente, anni di vita salvati ponderati per qualità della vita, c.d. QALY). In particolare, non è immediato trarre delle conclusioni dai risultati qualora un costo inferiore sia associato a una minore efficacia o viceversa si evidenzi un costo maggiore a fronte di una maggiore efficacia. L'ultimo tipo di tecnica disponibile, l'Analisi Costo Beneficio (ACB), è al contempo la più ambiziosa e la meno frequentemente utilizzata, prefiggendosi di quantificare in termini monetari anche l'efficacia oltre ai costi.
La frequente presenza di sponsors, per definizione interessati al raggiungimento di determinate evidenze, sembra spesso influenzare i risultati ottenuti nelle VEC7 in cui le alternative sottoposte a confronto sono i farmaci (c.d. studi di farmacoeconomia). Ad esempio, l’applicazione di tecniche di modelling su orizzonti temporali lunghi, richiedendo numerosi assunti, rende possibile influenzare in vari modi i risultati; ancora, in assenza di dati sperimentali, il ricorso a opinioni di professionisti sanitari (il c.d. expert panel) come fonte di informazioni rende particolarmente manipolabile qualsiasi analisi, vista la soggettività del metodo di rilevazione. Per tutti questi motivi, risulta spesso difficile per i non addetti al settore analizzare criticamente i risultati di una VEC e valutare l'attendibilità delle informazioni prodotte, pur essendo disponibili varie linee-guida e griglie di analisi formulate per una migliore comprensione e lettura critica di questi studi. 8, 9, 10, 11
L’obiettivo primario della presente rassegna della letteratura è quello di stimolare l'esercizio della critica anche in questa materia relativamente recente, valutando lo “stato dell’arte” della letteratura internazionale riferita a una problematica clinica specifica: i trattamenti farmacologici del Cancro al Colon Retto (CCR). Con il termine CCR vengono definiti i tumori maligni del colon, della congiunzione recto-sigmoide e del retto,12 i quali rappresentano il quarto tipo di tumore più diffuso al mondo (circa l’8% di tutti i nuovi casi diagnosticati di neoplasie).


MATERIALI E METODI
E’ stata effettuata una ricerca su Medline, Embase e nel data base interno al CESAV per il periodo 2001-2005, usando in combinazione le seguenti parole chiave: cancro colon-rettale, costi, valutazione economica. Sono state così individuate e analizzate sotto il profilo metodologico otto VEC in lingua inglese in relazione alle seguenti variabili:

1.     Tipo di valutazione economica
2.     Orizzonte temporale
3.     Applicazione di modelli
4.     Punto di vista analisi
5.     Dimensione campione
6.     Fonte risorse consumate
7.     Fonte costi unitari
8.     Risorse consumate rilevate
9.     Costi unitari applicati
10.     Inclusione costi diretti e indiretti
11.     Risultati di costo
12.     Analisi statistica dei costi
13.     Applicazione tasso di sconto agli studi di medio-lungo periodo
14.     Misura di beneficio considerata
15.     Rapporto costo efficacia
16.     Conduzione analisi di sensibilità
17.    Sponsorizzazione studio

Tale griglia di analisi è sostanzialmente derivata da quella utilizzata per descrivere le VEC nel database europeo EURONHEED,7 di cui il CESAV è il centro di riferimento italiano.
I Clinical Trials (CTs) utilizzati come fonte dei dati di efficacia nelle VEC (informazione dedotta dalle citazioni bibliografiche di riferimento) sono stati valutati a loro volta separatamente. In particolare, sono stati considerati i seguenti parametri:

1.     Scelta comparator
2.     Disegno studio
3.     Dimensione campione
4.     Comparabilità sottogruppi campione
5.     Follow up pazienti
6.     End-points di efficacia
7.     Tossicità terapie
8.     Sponsorizzazione studio

In Tabella 1 sono elencate le VEC inserite nella presente revisione della letteratura, unitamente ai CTs a cui le medesime hanno fatto riferimento come fonte di efficacia.
In Tabella 2 sono elencati i principali risultati, in termini di costi ed efficacia, relativi alle otto VEC esaminate; tutti i dati di costo sono stati espressi in euro per facilitare i confronti; la conversione, laddove necessaria, è stata effettuata in base agli attuali tassi di cambio.


ANALISI CT
I CTs analizzati fanno riferimento a un arco temporale compreso tra il 1997 e il 2005.
Nove studi sono risultati randomizzati e multicentrici, due studi (fase II) non sono stati randomizzati (André, Cvitkovic).
La dimensione dei campioni è oscillata da un minimo di 25 (Norum) a un massimo di 905 (Maughan) (valore medio 434,7); i sottogruppi di pazienti di ogni singolo CT sono risultati clinicamente confrontabili all’arruolamento, salvo nel caso delle due VE relative al confronto fra modalità di somministrazione: crono-terapia (Crt) versus infusione continua (IC) (Focan e Tampellini). Più specificamente, in un caso (Lévi) i gruppi di pazienti hanno presentato differenze statisticamente significative per metastasi ricorrenti dopo precedenti rimozioni chirurgiche e per numero di organi colpiti da tumore;13 nell’altro caso i due CTs (André e Cvitkovic) utilizzati come fonte di efficacia,14,15 hanno fatto riscontrare differenze non trascurabili in termini di pazienti di nuova diagnosi.
Tutti i CTs indagati hanno presentato i risultati in termini di sopravvivenza, seppure espressa secondo vari parametri: sopravvivenza globale, media, a tre anni, a un anno, da inizio chemioterapia di prima linea. Gli end-points di efficacia sono risultati vari e plurimi anche nell'ambito dello stesso CT. In sette CTs (Maughan, Douillard, Lévi, Carmichael, Van Cutsem, Hoff, Goldberg) è stato utilizzato il "tasso di risposta", in cinque CTs (Douillard, Carmichael, Van Cutsem, Hoff, Goldberg) il TTP (Time To Progression), in tre CTs (Lévi, André, Cvitkovic) il MPFS (Median Progression Free Survival); ancora, il TTD (Time to Treatment Discontinuation) è stato usato in un singolo CT (Goldberg) e il TTF (Time to Treatment Failure) in un altro caso (Lévi).
Tutti i CTs hanno analizzato dettagliatamente il problema della tossicità (per paziente e/o per corso terapeutico) delle terapie; nell'ambito dei vari CTs, per gli stessi principi attivi sono state registrate anche le diversità in termini di dosaggi medi, modalità di somministrazione e numero di corsi terapeutici somministrati. Tutti i CTs analizzati sono stati finanziati da aziende farmaceutiche.


ANALISI VEC
Passando all'analisi vera e propria delle VEC, la tecnica più utilizzata è risultata la ACC (tre studi) (Norum, Focan Hale), seguite dalla AMC (due studi: Maroun, Tampellini); sono state condotte anche una ACE (Hillner), una ACU (Earle) e una ACB (Jansman); peraltro, in quest’ultimo caso si è trattato di fatto di un’AMC, al di là della definizione di ACB fornite dagli autori. L’orizzonte temporale non è stato specificato in due casi (Focan, Tampellini), in altri quattro (Hale, Maroun, Earle, Hillner) i periodi di osservazione sono oscillati da un minimo di 3 mesi a un massimo di 60 mesi (valore medio 24,3 mesi); nei due casi rimanenti (Norum, Jansman) l’orizzonte temporale ha coinciso con l’inizio della terapia e il suo termine (vedi paragrafo 5, dati di sopravvivenza media).
Al modelling ha fatto ricorso solamente lo studio più recente (Hillner et al), attraverso l'applicazione di un modello di Markov. Il punto di vista dell’analisi, sempre espresso dagli autori salvo in un caso (Focan), è stato predominantemente quello del terzo pagante (Norum, Focan, Tampellini, Jansman, Maroun, Earle, Hillner), mentre quello della società è stato adottato in un solo caso (Hale).
Per quanto concerne il campione utilizzato per la rilevazione delle risorse, in quattro casi (Norum, Focan, Earle, Hillner) è coinciso con quello del CT di riferimento, in tre casi (Hale, Maroun, Jansman) si è trattato di un campione diverso, solamente in uno studio (Tampellini) le risorse consumate sono state interamente dedotte dalla letteratura e dall’opinione di esperti. Ulteriori fonti, quali registri sanitari e amministrativi, sono state utilizzate solamente in modo complementare rispetto alle precedenti. Peraltro, le risorse consumate non sono state dettagliatamente riportate in nessuna VEC indagata.
La fonte dei costi unitari è risultata sempre espressa e, a parte due casi (Maroun, Earle) in cui sono stati stimati dei costi di struttura in ambito ospedaliero, in generale gli autori hanno fatto riferimento a prezzi e tariffe ricavati da prontuari e tariffari nazionali.
I costi diretti sanitari sono sempre stati inclusi in tutti gli studi; in due studi sono stati quantificati anche quelli non sanitari (Norum e Hale), mentre in un solo studio (Hale), cioè quello condotto dal punto di vista della società, sono stati considerati i costi indiretti (in termini di ridotta produttività del carer). In quattro studi (Hale, Jansman, Earle, Hillner) è stata applicata l’analisi di sensibilità, in soli due studi (Hale, Hillner) l’analisi statistica dei costi. In un unico studio (Hillner) è stato applicato il tasso di sconto (3% annuo), dato l'orizzonte temporale di medio periodo (5 anni), mentre negli altri (tutti di breve periodo) l'attualizzazione non si è resa necessaria.
Escludendo ACC e AMC, la misura di beneficio utilizzata nelle VEC è risultata ovviamente correlata anche alle tipologie delle medesime: risparmi unitari nel caso dell’ACB, QALY nel caso dell’ACU, anni di vita salvati nel caso dell’ACE.
In nessuno studio è stata rilevata una dominanza di una terapia rispetto al comparator.
Infine, cinque studi su otto hanno esplicitamente dichiarato di essere stati sponsorizzati da un’azienda farmaceutica.


Risultati VEC
Per ogni studio analizzato vengono ora riassunti i risultati principali in termini di efficacia, costi e rapporto costo/efficacia laddove calcolato (Tabella 2).
Nello studio di Norum et al(Raltitrexed vs Nordik-FLv),16  i risultati di efficacia (espressi in termini di sopravvivenza media) sono risultati equivalenti a 15,4 mesi (Nordik-FLv) e 14,7 mesi (Raltitrexed) per le due alternative considerate; il costo totale medio paziente trattamento (includendo i costi dei viaggi oltre a farmaci, diagnostica, visite e ospedalizzazioni) è risultato equivalente a €6.881 (Nordik-FLv) e €6.795 (Raltitrexed).
Nello studio di Focan (CrT vs IC),17  i risultati di efficacia (sopravvivenza media), dedotti dal CT di riferimento, sono equivalsi a 15,9 mesi (CrT) e 16,9 (IC); il costo totale medio paziente trattamento (includendo chemioterapia, day hospital, visite oncologiche e ospedalizzazioni) è risultato equivalente a €26.373 (CrT) e €19.920 (IC) nel caso di utilizzo della pompa Intelliject per la somministrazione; nel caso di utilizzo della pompa Melodie, i costi sono stati stimati pari a €21.658 (CrT) e €16.240 (IC).
Il terzo studio analizzato, quello di Hale et al(regime De Gramont vs regime Lokich vs Raltitrexed 18),  ha presentato i seguenti risultati in termini di sopravvivenza media: 9,8 mesi per De Gramont, 10,1 mesi per Lokich e 8,9 mesi per Raltitrexed.19 Il costo medio paziente trattamento (includendo farmaci, assistenza ambulatoriale, assistenza ospedaliera, spese di viaggio e ridotta produttività espressa in termini di giorni lavorativi perduti dal carer) è risultato equivalente a €7.232 (De Gramont), €3.688 (Lokich) e €3.745 (Raltitrexed).
Nel quarto studio, quello di Maroun et al (UFT/LV vs FU/LV),20  basato sull’equivalenza dei principi attivi confrontati, la sopravvivenza media nel primo CT (Carmichael et al)21  è stata di 12,2 mesi per il gruppo UFT/LV rispetto a 10,3 mesi nel caso di 5-FU/LV; nel secondo CT (Douillard et al)22  è risultata di 12,4 mesi per il gruppo UFT/LV rispetto a 13,4 mesi nel caso di 5-FU/LV (p=0,226). Il costo medio paziente per ciclo è risultato pari a €1.477 nel caso di somministrazione di UFT, a €1.121 nel caso di FU; il costo medio paziente per trattamento è ammontato, rispettivamente, a €4.419 e €2.968.
Nella quinta VEC, quella di Tampellini et al (CrT vs IC),23 la sopravvivenza media desunta dal CT di riferimento è risultata di 17,8 mesi per il gruppo CrT e 11,1 mesi per il gruppo IC; peraltro, è stata poi di fatto condotta una AMC, assumendo quindi una sostanziale equivalenza fra le due opzioni. La stima relativa al costo medio paziente (1 ciclo) delle due strategie terapeutiche, esclusi i costi dei farmaci, ma inclusi quelli degli effetti collaterali (€144 per la CrT e €288 per la IC) e della somministrazione (€192,5 per la CrT e €58 per la IC), è risultata di €336,5 per la CrT e €346 per la IC.
Il sesto studio, quello di Jansman et al (Capecitabina vs 5FU-LV),24 è stato basato sui seguenti dati di sopravvivenza media dedotti da 2 CTs25,26  giudicati sostanzialmente equivalenti dagli autori: 12,5 mesi per Capecitabina vs 13,3 mesi per 5FU-LV (Hoff et al) e 13,2 mesi per Capecitabina vs 12,1 mesi per 5FU-LV (Van Cutsem et al). La stima del costo medio del trattamento27 con Capecitabina è risultata inferiore rispetto a quella con 5FU-LV nel caso sia di trattamento adiuvante (€3.770 rispetto a €4.704) che di trattamento palliativo (€4.004 rispetto a €5.614).
Nella settima VEC, quella di Earle et al (Irinotecan 350 mg/m2 somministrato 1 volta ogni 3 settimane vs Irinotecan 125 mg/m2 somministrato settimanalmente per 4 settimane seguite da 2 settimane di non trattamento),27  i dati di sopravvivenza media globale sono risultati equivalenti a 9,9 mesi per entrambi i gruppi di trattamento;28  tuttavia, la qualità di vita è risultata più elevata per il primo dosaggio, con un guadagno stimato in 6,3 giorni (QALY); la differenza relativa al declino dell'utilità è risultata quindi pari a 0,18% su base annua. Per quanto concerne i costi, l’analisi ha evidenziato un costo incrementale (per ciclo terapeutico) pari a € 1.124 per l’alternativa di trattamento basata sulla somministrazione di Irinotecan 350 mg/m2; il rapporto incrementale costo-utilità (Irinotecan 350 mg/m2 somministrato 1 volta ogni 3 settimane) è stato stimato in €60.650 per QALY, comparabile secondo gli autori a quello di altri trattamenti comunemente accettati.
Infine, nella VE di Hillner et al (FOLFOX vs IFL somministrati come terapie di prima linea),29 i dati di sopravvivenza media globale sono risultati equivalenti a 19,8 mesi vs 15,4 mesi.30 La stima del costo medio paziente a 5 anni, ottenuta tramite l’applicazione del modello di Markov, è risultata equivalente a €54.689 per il trattamento IFL e a €78.191 per il trattamento Folfox; il rapporto incrementale costo-efficacia è risultato di €62.023 per anno di vita salvato, rientrando secondo gli autori nell'ambito dell'intervallo dei trattamenti comunemente accettati negli USA.


ANALISI CRITICA VEC
Nel presente paragrafo viene commentata criticamente, caso per caso, la metodologia applicata per la realizzazione delle VEC e quella dei relativi CT di riferimento.
Le critiche apportabili alla prima VEC considerata (Norum et al) sono relative innanzitutto alla validità delle stime di efficacia dedotte dal CT di fase II; data la limitata numerosità del campione (n=25), i risultati ottenuti sono discutibili per definizione, al di là del fatto che i due sottogruppi del campione siano risultati ben bilanciati e quindi confrontabili in termini di età, sesso e localizzazione del tumore. Anche la scelta del comparator è sembrata giustificata, in quanto il regime terapeutico scelto per il confronto rappresentava la terapia standard all'epoca dello studio, cioè quella più utilizzata nella pratica clinica. Per quanto concerne l’analisi economica, essa è stata condotta in modo sufficientemente corretto e trasparente; peraltro, i risultati non sono stati sottoposti a analisi di sensibilità e nemmeno i costi ad analisi statistica. Riassumendo, alla luce del basso potere statistico dello studio, è comunque nostra opinione che questa pubblicazione non fornisca alcuna indicazione rilevante, a prescindere dal fatto che la sperimentazione relativa all'utilizzo del Raltitrexed sia poi stata sospesa a causa della tossicità del farmaco.
Le critiche apportabili alla seconda VEC considerata (Focan) sono innanzitutto legate alle differenze significative esistenti fra le caratteristiche dei due sottogruppi del campione del CT di riferimento (Lévi et al), le quali potrebbero influenzare la validità dei risultati di efficacia ottenuti.
Dal punto di vista metodologico, è necessario sottolineare che gli autori dichiarano di condurre una ACE sulla terapia cronomodulata versus la IC, ma di fatto poi realizzano una ACC, non avendo proceduto al calcolo del rapporto costo/efficacia. Per quanto concerne l’analisi economica vera e propria, sono stati prevalentemente assunti il consumo di risorse (farmaci per effetti collaterali, pompe per infusione, ricoveri ospedalieri causati da effetti collaterali) e i costi unitari, rendendo così molto incerti i risultati di costo ottenuti; inoltre, i costi non sono stati sottoposti ad analisi statistica.
La terza VEC (Hale et al) si è basata su un CT considerato particolarmente attendibile, data la numerosità dei sottogruppi di pazienti e la loro omogeneità in termini di caratteristiche cliniche. Anche l’utilizzo di un sottocampione per l’analisi economica (dal quale è stato rilevato in modo prospettico il consumo di risorse), la descrizione esaustiva di variabili quali la fonte dei costi unitari (utilizzando anche i costi di struttura) e la conduzione di un'analisi di sensibilità rendono credibile l'analisi dei costi, permettendo di confermare il giudizio complessivamente positivo sulla trasparenza della VEC condotta.
Anche il quarto studio analizzato, quello di Maroun et al, pare essere impostato su fonti di efficacia credibili. I CT utilizzati per sostenere l’equivalenza dei due principi attivi (entrambi di fase III) includevano un elevato numero di pazienti e i due sottogruppi di pazienti sono risultati comparabili in entrambi i CT. La scelta del comparator è sembrata appropriata, rappresentando la pratica clinica nella maggior parte dei paesi sviluppati al momento dello studio. Per quanto concerne l’analisi economica, le risorse consumate sono state chiaramente espresse e sono stati specificati i criteri applicati per la definizione dei costi unitari (costi di struttura inclusi). Peraltro, la determinazione dei costi non è risultata di immediata comprensione quantomeno per i lettori stranieri che non possiedano una conoscenza approfondita del sistema sanitario canadese e quindi l’analisi non è sembrata particolarmente trasparente. Un ulteriore limite è costituito dall'assenza di un'analisi di sensibilità sui costi, affatto irrilevante, trattandosi di una AMC.
Il quinto studio analizzato (Tampellini et al) sembra assai discutibile, a partire dalle evidenze di efficacia: considerando la limitata numerosità dei campioni di entrambi i CT presi a riferimento e quindi il basso potere statistico dei risultati ottenuti, l’assunzione di equivalenza delle due forme di somministrazione non sembra sufficientemente validata. Anche l’analisi dei costi è stata realizzata in modo poco trasparente e appare assai deficitaria: le risorse consumate non sono state precisamente descritte, i costi unitari sono stati grossolanamente espressi e i costi totali sono stati semplicemente stimati. Gli autori stessi concludono che la conduzione di un'ulteriore VE inclusiva dei costi da loro omessi permetterebbe un confronto più esaustivo dei trattamenti.
Nel sesto studio (Jansman et al) la stima relativa ai dati di efficacia appare attendibile, in quanto la numerosità dei campioni è risultata sufficiente in entrambi i CT; inoltre, i sottogruppi dei due CT  non hanno presentato differenze rilevanti in termini di età, localizzazione del tumore, siti metastatici e regimi chemioterapici precedenti. La scelta del comparator non è stata giustificata dagli autori ma, rappresentando la terapia standard al tempo dello studio, è sembrata appropriata.
Peraltro, a prescindere dall’erronea definizione di ACB, l'analisi economica è stata realizzata in modo sufficientemente trasparente solo per il gruppo trattato con 5FU-LV (sebbene su un campione di soli 65 pazienti), mentre il costo del trattamento con Capecitabina è stato semplicemente stimato attraverso molteplici assunzioni. Non sono state precisamente descritte le risorse consumate, come pure sono stati solo parzialmente espressi i costi unitari (sebbene di essi siano state citate le fonti). Conseguentemente, sembra ragionevole affermare che l’analisi dei costi è stata realizzata in modo poco trasparente e non sufficientemente credibile, al di là del fatto che l'analisi di sensibilità abbia confermato i risultati basali dello studio.
Nel settimo studio analizzato (Earle et al) la stima di efficacia è sembrata valida, in quanto la numerosità del campione del CT era sufficientemente elevata e i sottogruppi di pazienti sono risultati ben bilanciati in termini di età, sesso e localizzazione del tumore, anche se numericamente molto diversi. Sebbene la scelta del comparator non sia stata giustificata dagli autori, tuttavia il confronto tra i due dosaggi è sembrato clinicamente rilevante. Il vero limite intrinseco è costituito dalla decisione di condurre una ACU basata su una differenza minima (per di più non testata statisticamente) fra i due trattamenti in termini di qualità della vita (solamente 6 giorni). Per quanto concerne la stima dei costi, la rilevazione del consumo di risorse è stata realizzata durante il CT in modo sufficientemente trasparente: le risorse consumate sono state descritte e i costi unitari sono stati oggetto di stima in un sottocampione di 22 pazienti. In generale, efficacia e costi sono stati desunti dallo stesso campione di pazienti, determinando una ragionevole attendibilità dei risultati.
Per quanto concerne l'ultimo studio analizzato (Hillner et al) il CT N9741, uno studio realizzato da 5 gruppi cooperativi del National Institute of Cancer (NIC), sembra aver costituito una fonte credibile di efficacia e la scelta del comparator è stata giustificata dagli autori, in quanto terapia standard di riferimento negli USA. Peraltro, notevoli margini di incertezza sono stati inseriti nell' analisi economica dall’applicazione di un modello di Markov a cinque anni. Infatti, nonostante gli assunti del medesimo appaiano sufficientemente realistici, l’orizzonte temporale considerato è sembrato eccessivamente esteso alla luce delle aspettative di vita dei pazienti affetti da CCR, al di là del fatto che sia stata poi condotta un'analisi di sensibilità sui risultati e la stima dei costi sia sembrata sufficientemente trasparente (essendo stati sufficientemente descritti i costi unitari, le risorse consumate e le loro fonti).

Al fine di fornire un giudizio finale il più possibile "oggettivato" della qualità delle VEC analizzate, abbiamo infine deciso di classificarle secondo criteri clinici ed economici di “buona pratica”.
In particolare, per quanto concerne l’efficacia, abbiamo valutato la qualità dei CTs giudicandoli come “ideali” qualora l’evidenza clinica fosse risultata basata su:
a) campioni di appropriata grandezza e potere;
b) benefici clinici statisticamente dimostrati su solidi end-points di efficacia o sicurezza.
Sulla base di queste considerazioni, 4 VEC sono state classificate come “ideali”.
Per quanto concerne gli aspetti economici, abbiamo classificato le VEC come potenzialmente “utili per il decision making” qualora:
a) il consumo di risorse e i costi unitari non fossero prevalentemente basati su assunzioni effettuate dagli autori;
b) la stima dei costi sanitari avesse incluso le voci più importanti (farmaci e assistenza ospedaliera);
c) il tasso di sconto fosse stato applicato negli studi di medio/lungo periodo;
d) l’analisi di sensibilità fosse stata condotta per determinare la robustezza dei risultati.
Sulla base di queste considerazioni due sole VE sono state giudicate potenzialmente “utili per il decision making” a livello di sistema sanitario.
Combinando infine i risultati di queste due analisi, solamente una VE su otto è risultata credibile sia sotto il profilo clinico che economico.

 

CONSIDERAZIONI FINALI
La revisione della letteratura condotta sulle otto VEC riferite ai trattamenti farmacologici per il CCR ha permesso di evidenziare come, in generale, i limiti principali riguardino prevalentemente la metodologia utilizzata per condurre l’analisi economica. Infatti, gli studi analizzati hanno prevalentemente basato l’evidenza di efficacia su CTs condotti con criteri sufficientemente rigorosi, mentre l’analisi economica è apparsa lacunosa e poco trasparente nella maggior parte dei casi. Dall’analisi degli studi pare sia prevalente la tendenza a indagare sotto il profilo economico potenziali casi di equivalenza, più o meno sufficientemente dimostrata. La modalità di somministrazione e la presenza di maggiore o minore tossicità sono sembrate le variabili più rilevanti per sottolineare differenze nei costi dei trattamenti alternativi.

 

Legenda

Raltitrexed

raltitrexed 3mg/m2 in infusione della durata di 15min ogni 3 settimane
Nordic FLV 5-flurouracile 500mg/m2 in infusione della durata di 5min; leucovorin
(30min dopo l’infusione di 5-fluorouracile) 100mg in infusione della durata di            
5min per 2 giorni ogni  2 settimane per 8 cicli di terapia e poi ogni 3 settimane
FOLFOX 5-fluorouracile 2500mg/m2; oxaliplatino 100mg/m2; acido folinico 300mg/m2     
in    infusione per 5 giorni     ogni 3 settimane
FOLFOX cronomodulato 5-fluorouracile 3500mg/m2 e acido folinico 300mg/m2 in infusione alle 4;
oxaliplatino 100mg/m2  in infusione alle 16.00 per 5 giorni ogni 3 settimane
Regime de Gramont Acido folinico 200mg/m2 in 2h; 5-fluorouracile e 400mg/m2 in bolo
in 5min e 5-fluorouracile 600mg/m2 in infusione della durata di 22h;
ai giorni 1 e 2 ogni 2 settimane
Regime Lokich 5-fluorouracile 300mg/m2 e.v. in 24h; warfarina 1mg/die os
UFT/LV 300mg/m2/die; acido folinico 90mg/die in 3 somministrazioni orali separate            
ogni 8h per 28 giorni consecutivi ogni 35 giorni
5-FU/LV 5-fluorouracile 425mg/m2/die; acido folinico 20mg/m2/die somministrati
in rapida iniezione i.v. per 5 giorni consecutivi ogni 35 giorni
FOLFOX-4 Acido folinico 200mg/m2/die; 5-fluorouracile 400mg/m2/die in bolo e.v.,
poi 5-fluorouracile 600mg/m2/die in infusione della durata di 22h per 2 giorni
consecutivi, oxaliplatino 85mg/m2 al giorno 1 soltanto; ripetere ogni 2 settimane
Capecitabina 2,500mg/m2/die per 2 settimane ogni 7 giorni
Irinotecan 125mg/m2 una volta alla settimana per 4 settimane ogni 2 settimane
oppure
350/ 300mg/m2 una volta ogni 3 settimane
IROX Oxaliplatino 85mg/m2; irinotecan 125mg/m2 ogni 3 settimane

 

Bibliografia

  1. Drummond MF, O'Brien BJ et al. Metodi per la valutazione economica dei programmi sanitari. Edizione Italiana a cura di: Fattore G, Garattini L, Lucioni C. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2000.
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